子宮內(nèi)膜異位癥的無創(chuàng)性診斷及其進(jìn)展

劉振興，汪璐赟，李紅

(1.南京醫(yī)科大學(xué)，南京　210000；2. 江蘇省蘇州市立醫(yī)院，蘇州　215002；3. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，蘇州　215002)

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子宮內(nèi)膜異位癥的無創(chuàng)性診斷及其進(jìn)展

劉振興1，汪璐赟2，李紅3*

(1.南京醫(yī)科大學(xué)，南京210000；2. 江蘇省蘇州市立醫(yī)院，蘇州215002；3. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，蘇州215002)

對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥(EMS)的診斷，目前尚缺乏一種高特異性和敏感性的無創(chuàng)性診斷方法，以便能及早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行早期干預(yù)。國(guó)內(nèi)外的專家學(xué)者在這方面做了很多研究和探討。本文就其無創(chuàng)性診斷方法：血清標(biāo)記物、蛋白質(zhì)組學(xué)、miRNA、超聲檢查、磁共振成像(MRI)等方法的研究和應(yīng)用進(jìn)展予以歸納，闡述其在臨床診斷上的意義。

子宮內(nèi)膜異位癥；血清標(biāo)志物；蛋白質(zhì)組學(xué)；尿液生物學(xué)標(biāo)志物；超聲檢查； miRNA；磁共振成像

(JReprodMed2016，25(8)：757-761)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMS，簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥)在育齡婦女中的發(fā)病率為10%～15%，其特點(diǎn)是具有活性的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外部位。慢性盆腔痛、痛經(jīng)、性交不適以及不孕是其主要表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。EMS在不孕癥婦女中很常見，并且呈進(jìn)行性發(fā)展，隨著疾病程度的加重、年齡的增加和不孕年限的延長(zhǎng)，妊娠率顯著下降[2]。目前該病的診斷主要以在腹腔鏡直視下發(fā)現(xiàn)異位病灶作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，但手術(shù)操作會(huì)給患者帶來較高的醫(yī)療費(fèi)用及其他風(fēng)險(xiǎn)[3]。此外，腹腔鏡仍然會(huì)漏掉一些肉眼看不見的病灶，因此研究者們希望找到一種具有更高敏感性及特異性的標(biāo)志物或影像學(xué)診斷方法以便能更早期、無創(chuàng)性地診斷EMS。

一、外周血研究

1. 血清標(biāo)志物：癌抗原125(CA-125)測(cè)定是目前公認(rèn)的輔助診斷EMS的無創(chuàng)性檢查，敏感性隨EMS分期的增加而增加，輕度EMS患者血清CA-125大多正常，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、病灶浸潤(rùn)較深、盆腔粘連廣泛者血清CA-125多為陽性。近期的研究發(fā)現(xiàn)CA-125在單獨(dú)診斷EMS時(shí)其敏感性并不令人滿意，以血清水平11 U/ml作為界值，其敏感性為68%，在晚期EMS中敏感性可達(dá)91.67%，特異性為67%[4]。Mabrouk等[5]應(yīng)用多變量分析的方法對(duì)血清中CA-125、CA-199及生存素(survivin，來源于凋亡抑制蛋白IAP家族)在診斷EMS方面的作用進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在單獨(dú)應(yīng)用診斷EMS時(shí)，上述3種標(biāo)志物的敏感性分別為81.5%、51.9%和7.5%，假陽性率為10%；3種指標(biāo)聯(lián)合起來對(duì)EMS進(jìn)行診斷，在相同的假陽性率下其敏感性可達(dá)87%。該項(xiàng)研究為EMS的診斷提出了新的思路：聯(lián)合相關(guān)標(biāo)志物進(jìn)行診斷可以提高CA-125診斷EMS的敏感性。雖然血清CA-125測(cè)定方法的特異性較差，但對(duì)已診斷的EMS患者，定期測(cè)定血清CA-125可用于療效觀察或追蹤隨訪。

Gajbhiye等[6]在早期研究中發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)抗子宮內(nèi)膜抗體陽性的血清中該抗體會(huì)對(duì)分子量在30～45 kDa的子宮內(nèi)膜抗原產(chǎn)生反應(yīng)；其新近的研究發(fā)現(xiàn)了3種子宮內(nèi)膜抗原TPM3、SLP2、TMOD3，它們的血清抗體水平在EMS患者中與正常對(duì)照組相比有顯著升高，敏感性和特異性分別為：血清抗TPM3a抗體(61%，93%)，抗TPM3c抗體(44%，93%)，抗TPM3d抗體(78%，89%)，抗SLP2a抗體(50%，96%)，抗SLP2c抗體(61%，93%)，抗TMOD3b抗體(61%，96%)，血清抗TMOD3c抗體(78%，93%)和抗TMOD3d抗體(78%，96%)，此結(jié)果優(yōu)于以血清CA-125 35 U/ml為界值診斷早期EMS的敏感性和特異性(21%，89%)；研究還發(fā)現(xiàn)TPM3、SLP2、TMOD3的血清抗體水平在早期EMS患者與晚期EMS患者中幾乎沒有差異[7]。

Florio等[8]通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卵泡抑素在EMS患者外周血中的水平顯著升高，且在EMS早期診斷中具有較高的特異性和敏感性。但后續(xù)的研究表明血清激活素A與卵泡抑素水平在EMS患者與正常人群中并沒有明顯差異[9]。最新的研究對(duì)56名卵巢EMS患者與33名其他卵巢良性囊腫患者的血清卵泡抑素水平進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組間存在顯著性差異，當(dāng)診斷界值為2 350 pg/ml時(shí)，其診斷卵巢EMS的敏感性和特異性分別為53.7% 和60.6%[10]。但卵泡抑素在診斷EMS方面的研究仍然較少，從目前的研究結(jié)果看來，其診斷價(jià)值比較有限。

眾多關(guān)于EMS生物學(xué)標(biāo)志物的研究認(rèn)為，炎癥和免疫學(xué)標(biāo)志物與EMS的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Mihalyi等[11]研究發(fā)現(xiàn)黃體期血漿中的白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、CA-125水平能夠辨別EMS患者組(n=201)與正常人群組(n=93)，其敏感性和特異性分別為89.7%和71.1%。輔助T細(xì)胞途徑相關(guān)的IL-10、IL-12、IL-17和IL-23水平在EMS不孕組與非EMS不孕組中存在差異[12]。研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子和肽素(Copeptin)在EMS組(n=50)中的水平要顯著高于正常人群組(n=36)，并且與EMS的嚴(yán)重程度有明顯的相關(guān)性。當(dāng)界值為251.18 pg/ml時(shí)其預(yù)測(cè)EMS的敏感性和特異性分別為65.0%和58.3%[13]。另一項(xiàng)研究在同組人群中發(fā)現(xiàn)EMS患者(n=53)中炎癥因子人軟骨蛋白(YKL-40)水平較正常人群(n=35)明顯升高(P<0.05)，且其水平與EMS嚴(yán)重程度相關(guān)[14]。

經(jīng)血逆流，月經(jīng)血中的紅細(xì)胞破裂后釋放鐵離子，EMS患者盆腔中的氧化應(yīng)激水平因而升高[15]。該結(jié)論被血清中一組反應(yīng)氧化應(yīng)激水平的蛋白含量改變所證實(shí)。在EMS患者血液中對(duì)氧磷酶(PON-I)、高密度脂蛋白、過氧化物歧化酶顯著升高；總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、脂質(zhì)過氧化物、25-羥基膽固醇、熱休克蛋白70b’(HSP70b’)以及維生素E水平降低[16-18]。

2. 血清蛋白質(zhì)組學(xué)：蛋白質(zhì)組學(xué)是通過對(duì)細(xì)胞或組織整體水平蛋白質(zhì)屬性的研究(表達(dá)水平、轉(zhuǎn)錄后修飾、翻譯后加工、相互作用等)，在蛋白質(zhì)分子水平對(duì)細(xì)胞或組織正常生理生化變化、疾病機(jī)制、相互作用、功能聯(lián)系進(jìn)行闡明探索的科學(xué)。

研究者嘗試采用蛋白質(zhì)組學(xué)研究尋找生物標(biāo)志物以判斷患者是否患有EMS。此前Zhang等[19]運(yùn)用雙向凝膠電泳以及蛋白質(zhì)印跡等技術(shù)發(fā)現(xiàn)血清中13個(gè)蛋白質(zhì)位點(diǎn)與已知的11種蛋白質(zhì)有關(guān)：11種蛋白質(zhì)的表達(dá)在EMS患者與正常對(duì)照組之間存在差異。迄今為止，使用雙向凝膠電泳的蛋白質(zhì)組學(xué)研究顯示，EMS患者與正常人群其在位內(nèi)膜與血清存在差異性，但并沒有確定一種或一組生物標(biāo)志物可以用來診斷EMS[20-21]。應(yīng)用表面增強(qiáng)基質(zhì)輔助激光解析離子化-飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)(SELDI-TOF MS)結(jié)合生物信息學(xué)分析技術(shù)對(duì)在位內(nèi)膜和血液樣本的蛋白質(zhì)組學(xué)分析是診斷輕微至重度EMS邁出的第一步[22]，該方法應(yīng)用SELDI-TOF MS技術(shù)比較EMS血清差異蛋白質(zhì)，建立EMS血清差異蛋白質(zhì)指紋圖譜，篩選EMS血清學(xué)標(biāo)志物。應(yīng)用M/Z為5 632 Da的兩個(gè)蛋白質(zhì)峰建立診斷模型，診斷EMS的敏感性為98.00%，特異性為85.00%，陽性預(yù)測(cè)值為92.86%，陰性預(yù)測(cè)值為97.14%[23]。Fassbender等[24]應(yīng)用該技術(shù)對(duì)89名正常人以及165名EMS患者的血漿樣本進(jìn)行分析，研究發(fā)現(xiàn)不同的蛋白質(zhì)峰或多肽峰在EMS患者與正常人群之間存在顯著性差異，提示該方法可以用于EMS的輔助診斷；該研究結(jié)果顯示，對(duì)于輕度至中度的EMS患者，此方法的敏感性為75%，特異性為86%，陽性預(yù)測(cè)值為83.6%，陰性預(yù)測(cè)值為78.3%；對(duì)于中度至重度EMS患者，此方法的敏感性為98%，特異性為81%，陽性預(yù)測(cè)值為74.4%，陰性預(yù)測(cè)值為98.6%。Hwang等[25]將15例EMS患者與正常人群的血漿進(jìn)行蛋白組學(xué)分析，研究發(fā)現(xiàn)結(jié)合珠蛋白(HP)在EMS患者血漿中的表達(dá)水平明顯降低(P<0.05)，提示該蛋白的異常表達(dá)可以作為診斷EMS的依據(jù)。Dutta等[26]將EMS患者和健康人群的血清進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有25個(gè)差異顯著的蛋白表達(dá)，通過生物學(xué)分析工具，發(fā)現(xiàn)這些差異蛋白主要參與應(yīng)激反應(yīng)、免疫應(yīng)答、代謝等過程，因此認(rèn)為HP、免疫球蛋白k恒定區(qū)(IGKC)以及抗α1糖蛋白抗體可以作為EMS診斷的血清蛋白標(biāo)志物。

3. 外周血miRNA：Wang等[27]從765個(gè)血清miRNA中篩選出4個(gè)miRNA亞型(miR-199a、miR-122、miR-145*和 miR-542-3p)作為最佳組合來診斷EMS，其中miR-199a和miR-122在EMS患者中較正常對(duì)照組表達(dá)上調(diào)，miR-145*和miR-542-3p在EMS患者中較正常對(duì)照組表達(dá)下調(diào)；研究發(fā)現(xiàn)miR-199a和miR-122可以用來區(qū)分中度及重度EMS患者，同時(shí)miR-199a與盆腔粘連程度以及異位病灶的分布有較好的相關(guān)性，與激素介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路存在聯(lián)系；該組合用來診斷EMS其敏感性和特異性分別為93.22%和96.00%。Suryawanshi等[28]應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(RT-qPCR)技術(shù)從血漿1 000多個(gè)miRNA中篩選出3個(gè)在EMS患者中較正常對(duì)照組表達(dá)存在顯著性差異的miRNA：miR16、miR191和miR195，其在EMS患者(n=33)中較正常對(duì)照組(n=20)表達(dá)上調(diào)，其敏感性和特異性分別為88%和60%。對(duì)外周血中miRNA的研究是EMS診斷的一個(gè)新的思路，希望未來的研究能夠發(fā)現(xiàn)一組敏感性和特異性較高的miRNA用于臨床上EMS的診斷。

二、尿液中標(biāo)志物的研究

尿液作為一種重要的體液，因其容易獲得、成分相對(duì)較少且干擾少而廣泛用于臨床上各種疾病的輔助診斷。Tokushige等[29]運(yùn)用蛋白質(zhì)印記技術(shù)對(duì)比11名既往確診EMS的患者與6名正常患者尿液中的細(xì)胞角蛋白-19的含量，發(fā)現(xiàn)其在EMS患者中特殊表達(dá)。然而后續(xù)的一項(xiàng)大型前瞻性研究并沒有能夠證實(shí)細(xì)胞角蛋白-19診斷EMS的潛能，或許與樣本采集技術(shù)及個(gè)體差異性有關(guān)[30]。El-Kasti等[31]應(yīng)用MALDI-TOF MS蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)1個(gè)分子量為3 280.9 Da的多肽，其在各個(gè)階段的EMS患者尿液中的表達(dá)與正常人群存在差異，敏感性與特異性分別為82%和88%。Cho等[32]應(yīng)用雙向凝膠電泳聯(lián)合質(zhì)譜分析法確定了22個(gè)在EMS患者尿液中含量明顯升高的蛋白，包括維生素D結(jié)合蛋白、前白蛋白、烯醇酶-1以及α-1抗胰蛋白酶。盡管這些蛋白含量在EMS患者尿液中升高，但作為個(gè)體化的分析指標(biāo)，其未能表現(xiàn)出足夠的敏感性和特異性，烯醇酶-1用于診斷EMS的敏感性和特異性分別為56%和72%，尚缺乏足夠的診斷效力[33]。尋找尿液中的生物標(biāo)志物用于診斷EMS具有重要意義，但目前仍未發(fā)現(xiàn)有足夠診斷效力的指標(biāo)，未來需要進(jìn)行更多這方面的研究。

三、影像學(xué)研究

1. 超聲檢查：卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫(OEM)的超聲影像表現(xiàn)通常較為典型，經(jīng)手術(shù)或病理診斷為OEM的超聲診斷準(zhǔn)確性均達(dá)80%以上，誤診率在20%以下[34-35]。深部浸潤(rùn)型內(nèi)膜異位癥(DIE)超聲檢查包括經(jīng)腹部超聲(TAS)、經(jīng)陰道超聲(TVS)、經(jīng)直腸超聲(TRS)和直腸內(nèi)鏡超聲(RES)。TVS是目前臨床上診斷DIE首選的超聲檢查方法。目前國(guó)內(nèi)尚缺少關(guān)于DIE的超聲診斷研究報(bào)道。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道中有關(guān)TVS診斷DIE的敏感性差異較大，分析其可能與檢查者操作手法、病灶部位的特殊性有關(guān)。Vimercati等[36]對(duì)74例DIE患者術(shù)前進(jìn)行了TVS檢查，結(jié)果顯示TVS診斷DIE的總準(zhǔn)確率可達(dá)89.2%，敏感性和特異性分別為81.1%和94.2%。Reid等[37]一項(xiàng)多中心的前瞻性研究中，使用TVS檢查方法，采用“滑動(dòng)跡象”(the sliding sign)提高對(duì)道格拉斯窩(POD)封閉的EMS的診斷，此項(xiàng)研究證實(shí)其敏感性和特異性可達(dá)83.3%和97.1%。另外，Bergamini等[38]利用直腸灌注水膠(RWC-TVS)較好地顯示了直腸、結(jié)腸各層結(jié)構(gòu)及異位病灶浸潤(rùn)關(guān)系，提示此項(xiàng)技術(shù)可能更優(yōu)于TRS。隨著三維超聲檢查技術(shù)的臨床應(yīng)用，圖像經(jīng)重建后可清楚顯示不規(guī)則病灶及病灶與周邊浸潤(rùn)關(guān)系，對(duì)手術(shù)治療有指導(dǎo)意義。Pascual等[39]對(duì)84例臨床懷疑EMS患者術(shù)前經(jīng)陰道三維超聲檢查，發(fā)現(xiàn)對(duì)直腸陰道隔DIE的診斷敏感性為89.5%，特異性94.7%，優(yōu)于單純TVS檢查。

2. 磁共振成像(MRI)：MRI在EMS診斷中的作用越來越得到臨床重視，其多平面功能以及優(yōu)越的軟組織對(duì)比尤其適用于深部浸潤(rùn)的EMS[40]。Bazot等[41]在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，MRI對(duì)診斷DIE宮旁受累的準(zhǔn)確率高達(dá)96.4%，其敏感性和特異性分別為83.3%和98.6%。Saceardi等[42]分析了MRI對(duì)后盆腔DIE的診斷能力，結(jié)果顯示MRI診斷陰道后穹隆、子宮骶韌帶和直腸陰道隔DIE的敏感性分別為73.1%、66.7%和83.3%，特異性分別為94.3%、95.6%和77.8%。Giusti等[43]提出通過磁共振三維重建(3D-MR)可提高對(duì)DIE診斷的準(zhǔn)確性及正確判斷DIE分期，經(jīng)對(duì)比發(fā)現(xiàn)3D-MR對(duì)直腸子宮陷凹、膀胱子宮陷凹、直腸陰道隔和直腸乙狀結(jié)腸DIE的診斷敏感性分別為72%、92%、100%和79%，總敏感性由64%提高到83%；相比而言，3D-MR在定位和范圍的準(zhǔn)確性判斷上均優(yōu)于MRI。

無創(chuàng)性EMS診斷方法能夠讓臨床醫(yī)生更便捷地早發(fā)現(xiàn)、早診斷以及監(jiān)測(cè)EMS患者病情進(jìn)展，以利于適時(shí)、合理地進(jìn)行治療或調(diào)整治療方案，最大程度地減輕患者痛苦，避免腹腔鏡等有創(chuàng)性診斷方法給患者帶來的傷害及相對(duì)更高的醫(yī)療費(fèi)用。并且，EMS的及早診斷有利于臨床上對(duì)不孕癥婦女開展及時(shí)、有效地個(gè)體化治療，以改善患者的妊娠結(jié)局。目前眾多研究者從血清及尿液標(biāo)志物、影像學(xué)診斷方法上對(duì)EMS的無創(chuàng)性診斷進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)了一些潛在性的指標(biāo)，取得了一定成果，但應(yīng)用于臨床仍略顯不足，相信未來我們能夠發(fā)現(xiàn)更多敏感性與特異性更高的生物學(xué)指標(biāo)或診斷方法。

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[編輯：谷炤]

Non-invasive diagnosis and progression of endometriosis

LIU Zhen-xing1，WANG Lu-yun2，LI Hong3*

1.NanjingMedicalUniversity，Nanjing210000 2.SuzhouMunicipalHospital，Suzhou215002 3.SuzhouHospitalAffiliatedNanjingMedicalUniversity，Suzhou215002

There is currently a lack of very high sensitivity and specificity of non-invasive diagnostic methods for endometriosis，so as to enable early detection and early intervention. For this reason，many experts and scholars at home and abroad have carried out extensive research and exploration for this target. This paper reviewed various non-invasive diagnostic methods for endometriosis，such as serum markers，proteomics，miRNA，ultrasound，magnetic resonance imaging，and illuminated its significance in the diagnosis.

Endometriosis；Serum markers；Proteomics；Urine biomarkers；Ultrasound； miRNA；Magnetic resonance imaging

2015-11-09；

2015-12-25

劉振興，男，江蘇南通人，碩士，婦產(chǎn)科專業(yè).(*

，Email：hongliszivf@163.com)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.08.020