IVF-ET后輸卵管間質部合并宮內活胎妊娠診治結局：2例報告并文獻復習

鄧姍，陳蓉，王瑾暉，劉俊濤，田秦杰，孫愛軍，鄧成艷

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

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IVF-ET后輸卵管間質部合并宮內活胎妊娠診治結局：2例報告并文獻復習

鄧姍，陳蓉，王瑾暉，劉俊濤，田秦杰，孫愛軍，鄧成艷*

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

隨著輔助生育技術的開展，宮內妊娠合并異位妊娠的多部位妊娠的發病率有升高趨勢，熟悉和掌握及時診斷、處理異位妊娠并積極保留宮內妊娠的理念和方法是有益的。本文通過報道2例分別行雙側輸卵管切除術或根部切斷的患者，經IVF-ET后發生輸卵管間質部妊娠合并宮內妊娠的臨床轉歸及文獻復習，證實此類患者經早期、積極的藥物和手術治療，可以獲得滿意的圍產結局。即使孕期行宮角肌層修補的病例也多能維持至足月，對于輔助生育技術獲得的珍貴妊娠意義尤其重大。

輸卵管間質部合并宮內妊娠； 異位妊娠； 體外受精-胚胎移植

(JReprodMed2016，25(11)：983-986)

多部位妊娠(heterotopic pregnancy，HP)是指同時存在兩個或兩個以上的胚胎種植部位，在普通人群的發生率極低，最初的報道為1∶30 000[1]，后期的報道中最高為1∶3 889[2-3]。IVF-ET妊娠中的發生率甚至可高達1%～2%[3-5]，可能與輔助生育技術(ART)移植多個胚胎有關。其中宮內活胎合并輸卵管間質部妊娠是一種臨床處理棘手的狀況，如早期診斷并精細處理輸卵管間質部的異位妊娠，宮內妊娠有可能得以維持并獲活嬰分娩。

本文報道了兩例曾有過輸卵管根部切斷或切除術史，IVF-ET妊娠后宮內孕合并輸卵管間質部妊娠，經腹腔鏡手術清除輸卵管間質妊娠組織并行宮角修補術后，宮內妊娠繼續，并順利分娩的成功案例。復習國內外1998～2015期間的文獻，此類妊娠經藥物或手術治療后，宮內妊娠的活產率超過70%，故將文獻要點做簡要綜述，供臨床遇到類似情況時決策參考。

病例資料

我院生殖中心4 152例妊娠中，單純異位妊娠(EP)57例(1.4%)，宮內合并輸卵管間質部妊娠3例(0.1%)。一例早期的病例行輸卵管間質部妊娠清除的同時做了宮內妊娠的人工流產術，近期的兩例如下所述。

病例1 29歲，G3P0，既往早孕期人工流產和藥物流產各一次。因繼發不孕3年，于2013年8月行腹腔鏡檢查，術中見輸卵管迂曲、積水且傘端結構消失，遂予雙側輸卵管根部切斷，并行遠端造口。術后2個月行IVF-ET助孕，移植2個胚胎，移植后12 d血HCG 381.70 U/L。移植后26 d B超提示宮內胎囊2.2 cm×1.7 cm×0.9 cm，胎芽長0.4 cm，可探及胎心搏動，但右卵巢內側與子宮間可見另一胎囊，大小約1.4 cm×1.1 cm×0.8 cm，內可見0.3 cm長胎芽，并探及胎心搏動。患者尚無明顯腹痛、陰道流血等異常不適。因高度懷疑宮外孕，急診行腹腔鏡探查，術中見子宮孕6周大小，質軟，右側宮角處小破口，可見積血塊及絨毛組織；盆腔積血約200 ml。行右側宮角妊娠物清除和宮角修補術。術后宮內妊娠平順，至38+2周擇期剖宮產分娩正常男嬰，重3 050 g，身長56 cm；術中探查右側宮角部無明顯異常。

病例2 32歲，G4P0，既往有宮外孕經腹左側輸卵管部分切除術史。2012年始，因繼發不孕7年，多次行IVF-ET治療：2012年11月第一次新鮮胚胎移植后因右輸卵管壺腹部妊娠，行腹腔鏡下右側輸卵管切除術和左側輸卵管根部切斷術；2013年4月行冷凍胚胎復蘇移植，移植后23 d因左側輸卵管間質部妊娠破裂，腹腔內出血行腹腔鏡下妊娠物清除和左側宮角修補術；2014年12月再次冷凍胚胎復蘇移植，移植后31 d突發下腹痛，伴陰道少量出血。B超提示：腹腔積液，宮內妊娠囊2.4 cm×2.4 cm×1.3 cm，可見胎芽和胎心搏動，右附件區混合回聲，7.0 cm×4.2 cm，右卵管間質部無回聲3.0 cm×1.2 cm，內見少許絮狀低回聲，未見明確胎芽及胎心搏動。當日行腹腔鏡探查，術中見右附件直徑約5 cm血塊與右側升結腸、闌尾粘連成團，分離粘連后見右側輸卵管缺如，宮角部位膨隆有破口，內可見部分絨毛，仍有活躍出血，盆腔積血約2 000 ml。行妊娠物清除和右宮角縫合術，止血滿意。術后及孕期平順，孕34+5周提前入院待產，因B超提示雙側宮角肌層厚度分別為左0.5 cm、右0.4 cm，于孕35+2周行擇期剖宮產終止妊娠，分娩早產女嬰，體重2 580 g，身長46 cm，Apgar評分10分；術中探查右側宮角肌層菲薄，左側宮角及卵管根部瘢痕形成。

討 論

一、輔助生育技術促使HP發病率升高

自然妊娠中HP發病率極低(最高比率為1∶3 889)，但ART后的HP發病率明顯升高。據美國1999～2001年數據統計，ART后HP的發生率為152/100 000(約1.52%)[6]。宮角部位HP(根據文獻病例描述和分析，大多數為輸卵管間質部妊娠)在IVF-ET助孕后的妊娠中，約占1∶3 600，其中75%來自IVF周期，8.3%來自誘導排卵周期，16.7%來自自然周期[7]。我院生殖中心4 152例ART妊娠中，單純宮外孕57例(1.4%)，輸卵管間質部HP 3例(0.1%)，這3例病例中，早期的一例行Lap宮角妊娠物清除，宮角修補術和宮內妊娠清宮術，另兩例如前所述。

二、輸卵管間質部HP的危險因素

IVF-ET發生HP的原因，一方面是由于多胚胎移植，另一方面則是因為此類患者接受IVF-ET的主要指征常常是輸卵管因素。我院生殖中心的不孕患者中，41.3%含有輸卵管因素，其中許多也有混雜因素或多因素指征。而在60例異位妊娠病例(含3例HP)中，32例(53.3%)是以輸卵管因素行IVF-ET。輸卵管妊娠多發生在壺腹部(75%～80%)，其次為峽部，傘部及間質部少見。輸卵管間質部妊娠約占輸卵管妊娠的2%～3%，死亡率約2%～2.5%，但卻占所有異位妊娠相關死亡的20%[8-9]。隨著對輸卵管積水會顯著影響IVF-ET成功率認知的普遍認可，合并有重度輸卵管粘連和積水的不孕患者通常選擇行患側輸卵管切除或根部切斷術后，再接受IVF-ET治療。此類術式后，最常見的輸卵管壺腹部妊娠不再發生，但輸卵管間質部妊娠的風險依然存在。

2000年Habana等[7]的文獻綜述報道了多例輸卵管間質部HP，86.7%的患者有包括輸卵管切除術的輸卵管手術史。針對IVF-ET后HP與單純宮內妊娠病例的比較研究也顯示，兩組在母親輸卵管病史方面確有顯著性差異[6]，即因輸卵管因素而行IVF-ET的患者更容易發生HP。針對有明確證據顯示曾有輸卵管根部切斷或輸卵管切除術史，經IVF-ET妊娠發生HP的病例，截止2015年大約有18例的文獻報道[7，10-14]，其中異位妊娠部位為殘存輸卵管-輸卵管間質部-宮角區域的共有15例，其他3例包括腹腔妊娠2例和卵巢妊娠1例。本文的兩例與上述病例相似，尤其是例2，四次妊娠中第1次自然妊娠發生于左卵管壺腹部而切除該側卵管，IVF-ET后右卵管妊娠再切除，第3次胚胎移植后妊娠于左卵管間質部手術修補，第4次宮內、外合并妊娠，右卵管間質部破裂出血達2 000 ml，手術修補及產科處理得當才獲活嬰分娩。

三、HP的整體預后

根據美國針對1999～2002年間輔助生育登記病例的回顧性分析，同期207例HP與132 660例宮內妊娠相比，HP中的宮內妊娠胚胎更容易發生自然流產[RR=2.05，95%CI(1.67，2.51)]或接受清宮術[RR=10.28，95%CI(6.76，15.65)]，但兩組在圍產結局(包括早產、低體重兒和活產率等)的比較中無顯著性差異[6]。這一結果提示：盡管針對異位妊娠的治療對同時合并的宮內妊娠有一定的風險，包括藥物、手術和麻醉等，但一旦維持到活產階段，則與普通宮內妊娠無明顯差別。

根據10年前的文獻資料，輸卵管間質部HP經治療后，宮內妊娠的總體活產率約60%[7，15]，與包括輸卵管妊娠及其他部位妊娠在內的總體HP的活產率(66.2%)相近[16]。因此，積極診斷和處理HP中的EP而保留宮內妊娠，是完全可行的。

四、輸卵管間質部HP的治療方法及其預后

治療輸卵管間質部妊娠的方法主要包括手術和藥物治療，期待治療僅見于個別低HCG水平而且無臨床癥狀的患者。綜合截止目前文獻報道的病史資料完善的45例IVF-ET后宮角/間質部HP病例，30例接受手術治療，14例局部藥物治療，1例期待治療。

手術治療的30例中，3例是先發生宮內孕流產，當時未發現異位妊娠，后期因腹腔內出血，開腹手術證實為宮角破裂[15，17]；1例在孕26周時發生宮角破裂，破裂處胎兒960 g，存活，而宮內孕死產，且因產后出血剖腹探查術同時行子宮切除術[15]；1例孕13周宮角破裂，開腹探查術中因胎盤植入行子宮切除術[15]；還有6例在開腹處理宮角/間質部妊娠后，發生宮內孕流產，其中位孕周為10周(4～15周)[14-15，17]。19例經手術治療異位妊娠后，宮內妊娠得以持續，并獲得活產兒。其中包括本文的兩例，共有7例是在腹腔鏡下行宮角妊娠物清除和修補術[12-13，15，18-19]。30例中宮角/間質部妊娠發生破裂內出血者平均孕周為8.6周(4～17周)，宮內妊娠最終均以剖宮產分娩，平均孕周36.2周(28～39周)。

14例接受局部藥物治療組，平均孕周為7周(4～13周)，其中9例采用氯化鉀對異位妊娠胎囊或胎心內注射，使用20%氯化鉀1～2 ml，當胎心消失后抽出囊內液，相當于對異位妊娠進行減胎術。其中一例還加用了甲氨蝶呤(MTX)(1 ml 20% KCl與12.5 mg MTX混合注射)；5例采用超聲引導下胎囊抽吸和高滲糖注射(10%葡萄糖2 ml)[20]。除3例后期發生宮內孕流產外(失敗率21.4%，并不包括注射MTX那例)，1例剖宮產，10例均足月陰道分娩(文獻中無明確孕周描述)[15]。

總體而言，藥物治療針對相對早期未破裂的確診病例，成功率78.6%(11/14例)。手術針對術前診斷HP而合并腹腔內出血的患者，成功率約73.1%(19/26，不包括漏診3例和26周破裂異位妊娠活產特例)。

鑒于目前IVF-ET多胎妊娠的減胎術已經十分成熟，有學者建議在移植術后4～6周常規行高分辨的經陰道超聲檢查，以早期發現異位妊娠，爭取早期干預[21]。但宮角/間質部HP的診斷時常被漏診或誤診，正如文獻中的個別病例，宮內妊娠已發生流產，而被忽略的宮角妊娠繼續進展發生破裂[15，17]。

五、IVF-ET后HP的診治

西班牙學者針對IVF-ET后HP采用比較性文獻綜述，就1994～2004年間與1971～1993年間病例的發生、診斷和治療情況進行比較[22]。結果表明，盡管醫學知識、臨床經驗和生殖技術均不斷進步，但對于HP的診治仍富有挑戰性。停經、腹痛等癥狀并不特異，難以鑒別HP、先兆流產或卵巢過度刺激綜合征。超聲的術前診斷率為26%～41%。尤其在同時合并卵巢過度刺激綜合征的癥狀體征時，HP更容易被掩蓋而漏診或誤診[19]。同時在宮內、宮外看到胎心搏動是HP重要的診斷依據，但十分罕見。而宮內孕的存在往往降低對可能同時存在的宮外孕的警惕性。另外，超聲常將HP誤診為宮內孕合并黃體囊腫等。由于加深了對這種特殊情況的警惕和認識，經腹腔鏡或開腹手術診斷HP的比率在后期(1994～2004)達到74%，較前期(1971～1993)59%的比率有所升高，但停經9周前的早期診斷率并無明顯改善(74%比71%)。所以盡管早期的減胎術更理想且可行，但臨床實踐中并不能完全實現，部分病例仍需要手術補救治療。

中國學者的分析提示：對IVF-ET后EP和HP發病特點的不了解、超聲檢查經驗不足、隨訪不密切以及癥狀、體征不典型等都有可能造成漏診和誤診[5]。

治療方面，盡管總體的結局令人滿意，但從失敗病例可見，仍有術中出血需切除子宮者，所以應時刻做好相應的準備。就快速、確切的縫合要求而言，腹腔鏡手術的技術要求可能比開腹更高，最好由有經驗的醫生完成，而開腹手術永遠不失為穩健的選擇。

綜上所述，HP盡管是一種少見的妊娠并發癥，但隨著輔助生育技術的廣泛應用，發病率可能會升高，臨床醫生熟悉并掌握處理此類情況的理念和方法是有益的。輸卵管間質部HP經早期、積極的藥物和手術治療，可以獲得滿意的圍產結局。尤其針對IVF-ET妊娠的患者的珍貴胎兒，應提高警惕，爭取早期診斷、早期治療。

[1] DeVoe RW，Pratt JH.Stimultaneous intrauterine and extra-uterine pregnancy[J].Am J Obstet Gynecol，1948，56：1119-1126.

[2] Reece EA，Petrie RH，Sirmans MF，et al. Combined intrauterine and extrauterine gestations：a review[J].Am J Obstet Gynecol，1983，146：323-330.

[3] Bello GV，Schonholz D，Moshirpur J，et al. Combined pregnancy：the Mount Sinai experience[J].Obstet Gynecol Surv，1986，41：603-613.

[4] Goldman GA，Fisch B，Ovadia J，et al. Heterotopic pregnancy after assisted reproductive technologies[J].Obstet Gynecol Surv，1992，47：217-221.

[5] Wang LL，Chen X，Ye DS，et al. Misdignosis and delayed diagnosis for ectopic and heterotopic pregnancies after in vitro fertilization and embryo transfer[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2014，34：103-107.

[6] Clayton HB，Schieve LA，Peterson HB，et al. A comparison of heterotopic and intrauterine-only pregnancy outcomes after assisted reproductive technologies in the United States from 1999 to 2002[J].Fertil Steril，2007，87：303-309.

[7] Habana A，Dokras A，Giraldo JL，et al. Cornual heterotopic pregnancy：contemporary management options[J].Am J Obstet Gynecol，2000，182：1264-1270.

[8] Molinaro TA，Barnhart KT.Ectopic pregnancies in unusual locations[J].Semin Reprod Med，2007，25：123-130.

[9] Tang A，Baartz D，Khoo SK.A medical management of interstitial ectopic pregnancy：a 5-year clinical study[J].Aust N Z J Obstet Gynecol，2006，46：107-111.

[10] Sills ES，Perloe M，Kaplan CR，et al. Uncoplicated pregnancy and normal singleton delivery after surgical excision of heterotopic(cornual)pregnancy following in vitro fertilization/embryo transfer[J].Arch Gynecol Obstet，2002，266：181-184.

[11] Chang Y，Lee JN，Yang CH，et al. An unexpected quadruplet heterotopic pregnancy after bilateral salpingectomy and replacement of three embryos[J].Fertil Steril，2003，80：218-220.

[12] Oral S，Akpak YK，Karaca N，et al. Cornual heterotopic pregnancy after bilateral salpingectomy and uterine septum resection resulting in term delivery of a healthy infant[J].Case Rep Obstet Gynecol，2014，2014：157030.

[13] Kwon YS，Lee SH，Im KS，et al. Laparoscopic management of heterotopic interstitial pregnancy with subsequent term delivery[J].Int J Fertil Steril，2015，9：265-267.

[14] Dumesic DA，Damario MA，Session DR.Interstitial heterotopic pregnancy in a woman conceiving by in vitro fertilization after bilateral salpingectomy[J].Mayo Clin Proc，2001，76：90-92.

[15] Chin HY，Chen FP，Wang CJ，et al. Heterotopic pregnancy after in vitro fertilization-embryo transfer[J].Int J Gynecol Obstet，2004，86：411-416.

[16] Tal J，Heddad S，Gordon N，et al. Heterotopic pregnancy after ovulation induction and assisted reproductive technologies：a literature review from 1971 to 1993[J].Fertil Steril，1996，66：1-12.

[17] Xu Y，Lu Y，Chen H，et al. Heterotopic pregnancy after in vitro fertilization and embryo transfer after bilateral total salpingectomy/tubal ligation：case report and literature review[J].J Minim Invasive Gynecol，2016，23：338-345.

[18] Ko JK，Cheung VY.A 12-year experience of the management and outcome of heterotopic pregnancy at Queen Mary Hospital，Hong Kong，China[J].Int J Gynaecol Obstet，2012，119：194-195.

[19] Wang PH，Chao HT，Tseng JY，et al. Laparoscopic surgery for heterotopic pregnancies：a case report and a brief review[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，1998，80：267-271.

[20] Wang Y，Ma CH，Qiao J，et al. Efficacy of local aspiration in the conservative treatment of live interstitial pregnancy coexisting with live intrauterine pregnancy after in vitro fertilization and embryo transfer[J].Chin Med J(Engl)，2012，125：1345-1348.

[21] Guirgis RR，Craft IL.Ectopic pregnancy resulting from gamete intrafallopin tube transfer and in vitro fertilization and embryo transfer：role of ultrasonography in diagnosis and treatment[J].J Reprod Med，1991，36：793-796.

[22] Barrenetxea G，Barinaga-Rementeria L，Lopez de Larruzea A，et al. Heterotopic pregnancy：two cases and a comparative review[J].Fertil Steril，2007，87：417.e9-e15.

[編輯：羅宏志]

Outcomes of intrauterine pregnancies accompanied with interstitial pregnancy after IVF-ET：Two cases report and literature review

DENG Shan，CHEN Rong，WANG Jin-hui，LIU Jun-tao，TIAN Qin-jie，SUN Ai-jun，DENG Cheng-yan*

DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHosipital，PekingUnionMedicalCollege/ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

With the development of assisted reproductive techniques(ART)，the incidence of heterotopic pregnancy has a increase tendency.It is essential to learn the principle and methods for diagnosis and management of heterotopic pregnancy in order to retain the intrauterine pregnancy.The history of two patients who occurred intrauterine pregnancies accompanied with interstitial pregnancy after IVF-ET from Peking Union Medical College Hospital were reported，which demonstrated that such patients can get a satisfactory perinatal outcome after early，aggressive medical and surgical treatment.Even after cornual operation during pregnancy，the intrauterine pregnancy can continue to full term.This is extremely crucial for the precious pregnancy after ART.

Heterotopic interstitial pregnancy； Ectopic pregnancy； IVF-ET

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.006

2016-04-20；

2015-05-26

鄧姍，女，吉林人，博士，副主任醫師，婦科內分泌學.(*