依托孕烯皮下埋植劑的臨床應用

吳喜梅,楊燕，胥玉梅，于玲

(國家衛生和計劃生育委員會生育調控技術重點實驗室，山東省優生技術重點實驗室，山東省計劃生育科學技術研究所，濟南 250002)

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依托孕烯皮下埋植劑的臨床應用

吳喜梅,楊燕，胥玉梅，于玲*

(國家衛生和計劃生育委員會生育調控技術重點實驗室，山東省優生技術重點實驗室，山東省計劃生育科學技術研究所，濟南 250002)

依托孕烯皮下埋植劑(Implanon)是育齡婦女常用的避孕方法之一，適用人群較以往皮下埋植系統更廣，除避孕功能外，還對子宮腺肌病等具治療作用。作為單一孕激素皮下埋植系統，Implanon不可接受的出血模式是影響續用率的主要原因，臨床治療方法很多，但目前仍缺少有效的處理辦法，術前及使用過程中的詳細咨詢，或許能夠降低終止率、提高總體使用率。本文將對近年來Implanon的臨床應用進展做一綜述。

依托孕烯皮下植入劑； 避孕； 單孕激素避孕方法； 出血模式； 子宮腺肌病

(JReprodMed2016，25(11)：1044-1047)

皮下埋植避孕是一種高效、長效、安全、簡便和可逆的避孕方法，目前用于臨床的皮下埋植避孕劑均為單方孕激素類制劑，以硅膠(如Norplant)或乙烯-醋酸乙烯酯(如Implanon)為載體，經由皮膚小切口一次植入給藥，藥物在體內經皮下吸收緩慢釋放并維持在相對恒定的有效水平，從而達到避孕效果，使用時限3～5年。1983年釋放左炔諾孕酮(LNG)的皮下埋植系統(Norplant)在芬蘭首次獲得批準使用，我國于1984年開始參與Norplant避孕效果的臨床觀察，隨后將這一避孕方法逐漸應用于中國育齡婦女[1]。臨床使用的皮下埋植避孕劑主要有：Norplant(LNG，6根)，Jadelle(LNG，2根)以及Implanon(ENG，1根)，還有國產左炔諾孕酮硅膠棒I型和II型。Implanon于2006年獲美國FDA批準應用于臨床，2012年6月在我國正式上市。

Implanon長4 cm，直徑2 mm，內含第三代孕激素依托孕烯(Etonogestrel，ENG)68 mg，配備了專用的放置器，放置和取出更簡便。既可維持長效，又可避免通過肝臟代謝的首過效應，埋植后8 h血清濃度超過抑制排卵水平，釋放率隨時間的推移而逐漸降低，至3年末均在有效抑制排卵水平以上[2]，取出后1個月內40%恢復排卵，至3個月達94%[3]。

一、Implanon的臨床作用

1.避孕作用：Implanon作為一種高效、長效避孕劑，避孕效果達99%[4]以上，高于其他避孕方法。在美國2012長效避孕方法使用指南中報道[5-6]，第一年意外妊娠率TCu380為0.8%，曼月樂0.2%，口服避孕藥9%，而Implanon僅為0.05%；第一年續用率分別為：78%、80%、67%、84%，避孕率和續用率均高于其他避孕方法。Implanon與Norplant、Jadelle相比，避孕效果無顯著差異，其比爾指數(Pearl Index)分別為0.05，0.13 和0[7]。最近一項多中心隨機對照研究將2 982位受試者分為三組：ENG組、LNG(兩根)組、IUD(TCu380)組，皮埋劑組3年累計妊娠率為0.4/100婦女年(W-Y)，IUD組5.7/100 W-Y；2.5年方法持續使用率ENG組69.8/100 W-Y，LNG組71.8/100 W-Y，而IUD組3年脫落率達17.8/100 W-Y[8]。

Implanon的避孕機制主要為LNG通過對下丘腦、垂體的作用，抑制黃體生成激素(LH)釋放，缺乏LH峰從而抑制排卵[3]。有報道[9]埋植Implanon 30月后首次觀察到排卵，個別在使用過程中檢測到排卵，其發生可能與LH 及 卵泡刺激素(FSH)不完全抑制以及個體差異相關。同時Implanon含孕激素，使用后可增加宮頸黏液的黏稠度，阻礙精子穿透，還可使子宮內膜變薄，均起到輔助避孕作用[10]。

2.治療作用：在臨床應用過程中，發現Implanon除避孕功能外，還具有非避孕益處。合并某些疾病如子宮腺肌病、月經過多等的使用者在避孕的同時，對疾病本身起到一定治療作用，這種非避孕益處引起臨床醫師的關注并逐漸應用于臨床。周建政等[11]報道25例伴有痛經癥狀的子宮腺肌病患者，放置Implanon后痛經程度明顯減輕，總有效率達84% 以上，伴有經量增多、經期延長癥狀者16 例，放置后9例月經量減少。覃太洲等[12]觀察25例以治療為目的的Implanon使用者，子宮腺肌癥合并痛經的患者使用后痛經癥狀消失或明顯減輕的占91.67%，3例單純性月經過多的患者使用后有2例患者反映經量減少50% 以上，貧血得到改善。目前在治療方面應用尚缺乏大樣本、多中心的研究報道，臨床經驗有限，具體療效有待觀察。

二、Implanon的安全性

作為單純孕激素避孕方式(POCs)之一，Implanon在保證避孕效果的同時，對使用者的安全性備受關注。與左炔諾孕酮皮埋劑相比，適用人群更廣，除產后/流產后未恢復月經、哺乳期婦女外，青少年[13]、未生育、高血壓、糖尿病[14]、貧血、子宮內膜異位癥等均適用，最新頒布的指南認為，有靜脈血栓栓塞或先天性和獲得性心血管疾病的婦女也可使用該方法[15-16]。

目前，POCs在哺乳期婦女中的應用引起廣泛關注，為分析POCs對婦女哺乳及嬰兒生長發育有無影響，也為了補充2010年避孕指南，WHO專家組對PubMed中所有與哺乳期婦女應用POCs相關的文獻做Meta分析[17]，結論是包括Implanon在內的POCs對成功哺乳及持續哺乳時間沒有影響，對嬰兒的生長、發育及最初幾年的健康也無不利影響，乳汁中的孕激素含量對嬰兒的健康無不利影響；產后六周內與六周后開始應用POCs在哺乳及嬰兒生長發育方面無差異，但遠期影響尚需進一步研究。據Reinprayoon等[18]報道，放置Implanon 1個月后完全母乳喂養的嬰兒經母乳攝入ENG的量是19.86 ng·kg-1·d-1，至4個月降到10.45 ng·kg-1·d-1，隨哺乳時間的推移，ENG的濃度會逐漸降低，乳汁中這么低的含量對嬰兒的生長、發育沒有不良影響，與IUD組相比，乳汁中的脂肪、蛋白和乳糖含量沒有差別。因此，哺乳期應用Implanon避孕對母嬰都是安全的。

Ireland等[19]通過對產后立即放置、產后延遲放置、間隔一段時間后放置三組的對比研究發現，各組間因副作用取出率無差別，因此認為產后立即放置是安全的，并且可增加選擇長效可逆避孕方法的機會，降低非意愿妊娠。對于產后有意采用皮下埋植避孕的女性，建議產后立即放置[20]。

三、Implanon的副作用

Implanon雖然避孕效果高，安全性好，但作為POCs，在臨床使用過程中仍存在孕激素避孕共有的副作用：月經模式的改變、乳房脹痛、痤瘡、體重增加等。

1.月經模式的改變：月經模式改變是Implanon使用者最常見也是影響續用率的主要原因。月經模式改變表現為閉經、不規則陰道流血、月經頻發和出血期延長，月經頻發和出血期延長提前終止使用的可能性最大。據報道[21]，體質量指數(BMI)低的比BMI高的更容易發生不規則陰道流血，與BMI低的埋植劑使用者孕激素暴露較高有關。一項11個臨床試驗數據分析認為[22]，Implanon使用者中閉經發生率22.2%，月經稀發33.6%，月經頻發6.7%，月經延長17.7%，良好的出血模式前兩年會持續不變，不良的出血模式至少50%會改善，只有11.3%的使用者因不規則陰道流血提前終止使用，在一項青少年使用者的研究中，因月經問題終止使用率為22.4%[23]。

對于POCs引起的不規則陰道流血治療方法有多種，但都是小規模的治療研究，沒有一種能應用于臨床常規治療，尤其是獲得長期效果的方法[24]。治療Implanon引起的陰道出血一般首選復方口服避孕藥，對應用雌激素有禁忌者可選擇非甾體類抗炎藥、大劑量孕激素、多西環素、他莫昔芬及孕激素受體調節劑米非司酮等。Guiahi等[25]對陰道出血超過7天 Implanon使用者應用含30 μg炔雌醇和150 μg左炔諾孕酮的復方口服避孕藥治療，連用14天，87.5%治療有效，但85.7%的治療者治療結束后10 天內復發。有文獻[26]報道米非司酮聯合炔雌醇或多西環素對不規則陰道流血的治療效果顯著，優于單純米非司酮組和安慰劑組。報道的各種成功治療方法，都是對中止正在發生的出血有效，而未見有中期或遠期的有益效果。

詳細充分的咨詢對婦女選擇合適的避孕方式是非常關鍵的，對避孕方法使用者和潛在使用者而言，咨詢是最好接受的策略，能夠提高對避孕方法的接受性、依從性、滿意率和續用率。最近一項隨機研究表明，雖然常規程序化咨詢和充分深入咨詢在因不可預測的陰道出血模式改變而終止使用率和續用率方面沒有顯著性差異，但是使用前的詳細咨詢已經影響了使用者的依從性，避免了提前終止使用，提高了總體續用率[27]。

2.肝功、血脂的變化：Dilbaz等[28]報道，Implanon埋植后6個月總膽固醇、高密度脂蛋白降低，血紅蛋白顯著增高，甘油三酯不穩定，血清肝轉氨酶ALT增高。但Implanon引起肝功和血脂這些輕微改變并不會對健康育齡婦女的身體造成很大影響，并且對糖尿病患者每日胰島素用量和平均糖化血紅蛋白沒有影響，對蛋白尿有改善作用[14]。

3.體重變化：部分育齡婦女接受Implanon埋植后會有體質量增加，但因體質量增加而終止使用者并不多。美國一項為期2年的研究表明，12%的皮下埋植使用者體重增加，僅3.3%因體質量增加取出[29]。在非亞洲人群中，因體重增加而取出者占總終止使用者的3%～7%[30]，有報道體質量的增加主要是體脂肪增加，約為2%，在體型偏瘦者表現明顯[31]。

4.其他：副作用中常見的還有乳房脹痛、痤瘡、陰道炎、偏頭痛等。Croxatto[32]報道乳房脹痛的發生率為16%，痤瘡為12.6%，而陰道炎占12%。

四、總結與展望

Implanon是一種高效、長效、安全、簡便和可逆的避孕方式，除主要的避孕功能外，還具有非避孕益處。作為孕激素避孕方式之一，不規則陰道流血仍是影響其提前終止使用和續用率的主要因素，盡管該方法引起的不規則出血對健康并無不良影響，但是對使用者產生很大困擾，甚至焦慮，使用前及使用過程中充分的咨詢顯得十分必要，對不規則陰道出血目前缺乏有效的治療方法，應將控制出血的短期治療方法放在首位，否則失去選擇長效避孕方法的初衷。

[1] 顧素絹，杜明昆，張令德，等.Norplant皮下埋植避孕法可接受性研究[J].中國計劃生育學雜志，1992，1：291-294.

[2] Bennink HJ.The pharmacokinetics and pharmacodynamics of Implanon，a single-rod etonogestrel contraceptive implant[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2000，5 Suppl 2：12-20.

[3] Croxatto HB，M?k?r?inen L.The pharmacodynamics and efficacy of Implanon.An overview of the data[J].Contraception，1998，58：91S-97S.

[4] Graesslin O，Korver T.The contraceptive efficacy of Implanon：a review of clinical trials and marketing experience[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2008，13 Suppl 1：4-12.

[5] Randel A.Guidelines for the use of long-acting reversible contraceptives[J].Am Fam Physician，2012，85：403-404.

[6] American College of Obstetricians and Gynecologists.ACOG Practice Bulletin No.121：Long-acting reversible contraception：Implants and intrauterine devices[J].Obstet Gynecol，2011，118：184-196.

[7] Power J，French R，Cowan F.Subdermal implantable contraceptives versus other forms of reversible contr0aceptives or other implants as effective methods for preventing pregnancy[J].Cochrane Database Syst Rev，2007，5：CD001326.

[8] Bahamondes L，Brache V，Meirik O，et al. A 3-year multicentre randomized controlled trial of etonogestrel-and levonorgestrel-releasing contraceptive implants，with non-randomized matched copper-intrauterine device controls[J].Hum Reprod，2015，30：2527-2538.

[9] M?k?r?inen L，van Beek A，Tuomivaara L，et al. Ovarian function during the use of a single contraceptive implant：Implanon compared with Norplant [J].Fertil Steril，1998，69：714-721.

[10] 李瑾瑾，劉欣燕.依托孕烯單根皮下埋植劑臨床性能[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2013，32：250-253.

[11] 周建政，李晶.依托孕烯單根皮下埋植劑Implanon治療子宮腺肌病25例療效觀察[J].臨床醫藥實踐，2014，23：594-596.

[12] 覃太洲，謝利，喬林，等.依托孕烯皮下埋植劑使用現狀調查研究[J].實用婦產科雜志，2015，31：217-220.

[13] Han L，Teal SB，Sheeder J，et al. Preventing repeat pregnancy in adolescents：is immediate postpartum insertion of the contraceptive implant cost effective?[J].Am J Obstet Gynecol，2014，211：24.e1-e7.

[14] Vicente L，Mendon?a D，Dingle M，et al. Etonogestrel implant in women with diabetes mellitus[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2008，13：387-395.

[15] Faculty of Sexual and Reproductive Health care UK Medical eligibility criteria for contraceptive use November 2009 [EB/OL].http：//www.ffprhc.org.uk/admin/uploads/UKMEC 2009.pdf accessed 5 June 2010.

[16] Mansour D，Bahamondes L，Critchley H，et al. The management of unacceptable bleeding patterns in etonogestrel-releasing contraceptive implant users[J].Contraception，2011，83：202-210.

[17] Phillips SJ，Tepper NK，Kapp N，et al. Progestogen-only contraceptive use among breastfeeding women：a systematic review[J].Contraception，2015，pii：S0010-7824(15)00585.

[18] Reinprayoon D，Taneepanichskul S，Bunyavejchevin S，et al. Effects of the etonogestrel-releasing contraceptive implant(Implanon on parameters of breastfeeding compared to those of an intrauterine device)[J].Contraception，2000，62：239-246.

[19] Ireland LD，Goyal V，Raker CA，et al. The effect of immediate postpartum compared to delayed postpartum and interval etonogestrel contraceptive implant insertion on removal rates for bleeding[J].Contraception，2014，90：253-258.

[20] Gariepy AM，Duffy JY，Xu X.Cost-effectiveness of immediate compared with delayed postpartum etonogestrel implant insertion[J].Obstet Gynecol，2015，126：47-55.

[21] Di Carlo C，Guida M，De Rosa N，et al. Bleeding profile in users of an etonogestrel sub-dermal implant：effects of anthropometric variables.An observational uncontrolled preliminary study in Italian population.[J].Gynecol Endocrinol，2015，31：491-494.

[22] Mansour D，Korver T，Marintcheva-Petrova M，et al. The effects of Implanon on menstrual bleeding patterns[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2008，13 Suppl 1：13-28.

[23] Deokar AM，Jackson W，Omar HA.Menstrual bleeding patterns in adolescents using etonogestrel(ENG)implant[J].Int J Adolesc Med Health，2011，23：75-77.

[24] Abdel-Aleem H，d’Arcangues C，Vogelsong KM，et al. Treatment of vaginal bleeding irregularities induced by progestin only contraceptives[J].Cochrane Database Syst Rev，2013，10：CD003449.

[25] Guiahi M，McBride M，Sheeder J，et al. Short-term treatment of bothersome bleeding for etonogestrel implant users using a 14-day oral contraceptive pill regimen：a randomized controlled trial[J].Obstet Gynecol，2015，126：508-513.

[26] Weisberg E，Hickey M，Palmer D，et al. A randomized controlled trial of treatment options for troublesome uterine bleeding in Implanon users[J].Hum Reprod，2009，24：1852-1861.

[27] Modesto W，Bahamondes MV，Bahamondes L.A randomized clinical trial of the effect of intensive versus non-intensive counselling on discontinuation rates due to bleeding disturbances of three long-acting reversible contraceptives[J].Hum Reprod，2014，29：1393-1399.

[28] Dilbaz B，Ozdegirmenci O，Caliskan E，et al. Effect of etonogestrel implant on serum lipids，liver function tests and hemoglobin levels[J].Contraception，2010，81：510-514.

[29] Funk S，Miller MM，Mishell DR Jr，et al. Safety and efficacy of Implanon，a single-rod implantable contraceptive containing etonogestrel[J].Contraception，2005，71：319-326.

[30] Hohmann H.Examining the efficacy，safety，and patient acceptability of the etonogestrel implantable contraceptive[J].Patient Prefer Adherence，2009，3：205-211.

[31] Modesto W，Dal Ava N，Monteiro I，et al. Body composition and bone mineral density in users of the etonogestrel-releasing contraceptive implant[J].Arch Gynecol Obstet，2015，292：1387-1391.

[32] Croxatto HB.Clinical profile of Implanon：a single-rod etonogestrel contraceptive implant[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2000，5 Suppl 2：21-28.

[編輯：侯麗]

Clinical profiles of etonogestrel-releasing implant

WU Xi-mei，YANG Yan，XU Yu-mei，YU Ling*

StateKeyLaboratoryofReproductiveRegulationTechnology，LaboratoryforTechniquesforImprovingBirthOutcomes，ShandongProvincialFamilyPlantingInstituteofScienceandTechnology，Jinan250002

The etonogestrel-releasing implant(Implanon)is a highly effective，safe，convenient and reversible long-acting contraception.It is commonly used among women，and its indications are more widely than previous implants.Except initial contraceptive effect，it has some non-contraceptive benefits for diseases such as adenomyosis through decreasing menorrhagia and dysmenorrheal.As a progestin-only contraceptive，unacceptable bleeding patterns are the major side effects influencing the continuation rate seriously.There is few effective management of irregular bleeding patterns for Implanon users currently.Preoperative adequate counseling may reduce termination rate and improve continuation rate.This paper reviews the progress clinical application of Implanonin recent years.

Etonogestrel-releasing Implant； Contraception； Progestogen-only contraceptives； Bleeding pattern； Adenomyosis

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.020

2015-12-31；

2016-02-24

吳喜梅，女，山東菏澤人，碩士研究生，主治醫師，計劃生育專業.(*