TX 小鼠研究進展

張 薇, 唐 彬, 黎福榮

(中山大學實驗動物中心, 廣州 510080)

TX 小鼠研究進展

張 薇, 唐 彬, 黎福榮

(中山大學實驗動物中心, 廣州 510080)

TX 小鼠(toxic milk mouse)是由DL近交系小鼠繁殖到第68 代所產生的自然突變品系。主要表現為低色素化、生長遲緩、震顫和運動功能障礙等，其與Wilson 病的共同點包括: 遺傳方式屬于常染色體隱性遺傳、成年小鼠體內銅大量沉積使血清銅和血清銅藍蛋白水平降低等特點。文章從TX 小鼠的病理生理學、致病機理、病理治療學等多個方面綜述了TX小鼠的研究現狀。

TX 小鼠; 銅離子積累; ATP7B 蛋白

肝豆狀核變性(Wilson’s disese, Wilson病)，是較常見的常染色體單基因隱性遺傳疾病，該病以銅代謝障礙為特征，是ATP7B基因病變導致ATP7B蛋白功能障礙，不能將細胞內多余銅有效轉移出細胞，從而形成細胞內銅過度蓄積，引起細胞損傷或凋亡，導致組織病變，發病率約為三萬五千分之一[1]; 病變主要累及雙側基底神經節、角膜、肝臟、腎臟，并引起相應并發癥狀和體征[2]。神經系統典型癥狀是四肢不自主顫抖,可表現為錐體外系的癥狀如：帕金森樣動作或舞蹈樣動作以及言語不清、肌張力亢進和行為異常等癥狀; 消化系統癥狀主要表現為肝硬化、脾腫大、黃疸、肝腹水等;其他臟器可表現為腎損傷、皮膚色素沉積[3]等癥狀, 20歲前發病最為常見[4]。深入探索Wilson 病的機理和完善治療方法很有必要。在Wilson 病患者身體上進行研究或治療的嘗試違背倫理，而T X (toxic milk mouse)小鼠是目前最佳的Wilson 病動物模型之一，雖然其無神經系統癥狀及角膜色素環(K-F)環，并不能完全模擬Wilson 病患者的臨床表現。但研究表明[5]，TX小鼠自5月齡后存在自我恢復的趨勢，TX 小鼠與人類Wilson 病的差異性可能成為治療Wilson 病的潛在方法。

TX小鼠最早出現于1974 年，是DL近交系小鼠繁殖到第68 代所產生的自然突變品系，并于F88培育成功, TX 小鼠的ATP7B 基因與人的同源性高達82%, 其生命過程中具有與Wilson 病患者相類似的銅生化特征及病理過程[6]。本文作者首先從TX小鼠的病理生理學、致病機理學、治療學3個方面的研究展開綜述, 對TX 小鼠最新研究提供方向，也期待為開展Wilson 病動物模型的研究提供參考。

1 TX 小鼠病理生理學

生理學上，TX 小鼠的血清銅和血清銅藍蛋白含量僅為正常鼠的30%左右。

銅離子自小鼠2月齡開始在各個臟器中沉積，肝和腦為主[7], 以肝臟明顯表現為大量銅沉積，在32周齡時高達到正常組的40～50 倍，差異十分顯著。陳曦等[8]認為，臟器的銅離子積累也是自2 月齡, 但其20 周齡時銅積累量到達最大, 可達到對照組的70～90 倍, 高峰時期達990 mg/kg 左右。同時Biempica等[9]也報道, 4 月齡時肝臟銅約800 mg/kg, 5月齡時達最高峰900 mg/kg，但至15～19 月齡時肝臟銅的含量約為高峰時的一半，可見TX 小鼠自5月齡后存在自我恢復的趨勢，因此應用TX 小鼠研究Wilson 病選擇合適月齡很重要。

病理學方面，陳曦等[10]研究表明，9月齡時的TX 小鼠在光鏡下出現小結節樣的肝細胞增生，且排列紊亂喪失正常肝索結構。增生肝細胞附著于肝板結構多數成對出現，部分肝實質細胞表現為腫脹、水樣變性、嗜酸性變或脂肪樣變及玻璃樣壞死，胞質內脂滴較多，胞核腫大，大量的淋巴細胞浸潤出現在血竇中。石濤等[11]在光鏡下也觀察到該小鼠肝細胞排列紊亂、腫脹,部分胞核增大呈空泡狀，伴有大量的炎性細胞浸潤，同時可見活躍增生的卵圓細胞。同時電子顯微鏡下觀察到多數肝細胞的溶酶體結構有較多的顆粒狀電子致密物沉積，伴有線粒體增多腫脹。陳曦等[10]通過對TX小鼠的組織銅含量和血銅藍蛋白活性改變分析表明，4、5 月齡最為明顯，認為該時期的小鼠最適合做Wilson 病模型實驗，1 月齡時蛋白活性改變不明顯適用癥狀前治療研究，2 月齡癥狀開始發生可作為疾病初期階段的模型。Biempica 等[9]對后續月齡的TX 小鼠觀察認為，5 月齡后的TX 小鼠可作為肝功能恢復治愈實驗。由此可知，盡管TX 小鼠基因發生突變造成肝器官病變，但這種突變是非致命性的，TX小鼠自身存在免疫機制來抵制這種病變并能進行自我修復。而人類的Wilson 病患者并不存在這種自我修復的能力，因此進一步發掘這種修復的機制或許是Wilson 病研究的一個重要方向。

2 致病機理

ATP7B 蛋白是肝細胞表達的一種銅離子轉運ATP 酶，作用是在肝細胞內銅濃度較低時，其定位于高爾基體并協助合成全銅藍蛋白[12]; 當肝細胞內銅含量升高時，ATP7B 蛋白發生重定位，攜帶銅離子經膽汁排出體外[13]。ATP7B 蛋白也同時可以結合細胞內多余的銅，以囊泡形式轉移至細胞膜，然后釋放至細胞外，達到排泄銅的效果[14,15]。由于ATP7B 基因A6044G 的錯義突變，使得ATP7B 蛋白第八跨膜區的1856 位蛋氨酸(Met)突變為纈氨酸(Val)，編碼產物發生改變，合成銅藍蛋白和經膽汁排銅的主要功能喪失，使得全銅藍蛋白轉銅功能低下,膽汁排銅效率低，使肝臟銅含量增高、機體排銅障礙，因而各個臟器銅含量顯著增加[16]。

ATP7A 與 ATP7B 蛋白屬于同一家族，其也能夠促進細胞內銅離子的排出。ATP7A 蛋白在中樞神經系統中有排出多余的銅、維持細胞內銅穩態的作用，其機理是腦組織合成神經遞質、肽類、銅結合酶等物質的一種遞呈性工具，是作為一種保護性機制而存在的蛋白，而其排銅作用只能將銅離子在不同細胞及組織之間轉移，不能代替ATP7A蛋白的功能而將銅離子排出體外[17]。近年來研究表明[18,19]， ATP7B蛋白 和 ATP7A 蛋白可以在某些部位共同表達，二者在細胞內銅離子的排出上相輔相成，即當細胞內銅過高時，ATP7A蛋白移向細胞基底外側膜，而ATP7B蛋白移向細胞頂膜，各自獨立將細胞內多余的銅排出細胞或體外[20,21]。但對動物腎臟組織的研究表明[22-24]，ATP7B 蛋白功能并不能相應地被 ATP7A 蛋白代償，該二種銅轉運ATP 酶任一失活都會造成銅離子的蓄積。當 ATP7B蛋白功能發生缺陷時，腦組織內的銅開始蓄積，首先激活的是ATP7A 蛋白的保護性作用，使得ATP7B 蛋白排銅越困難，更加重了銅在腦內的蓄積。然而在TX小鼠胚胎發育中不同的年齡段，ATP7A 與ATP7B 銅轉運蛋白在組織中的定位及其各自的功能不同，Roberts等[25]研究表明，ATP7A蛋白在胚胎肝組織中大量存在，而ATP7B 隨著個體發育到成熟是才大量表達，他們認為，TX小鼠早期胚胎發育中，ATP7A調節細胞中銅穩態，而ATP7B隨個體的發育而逐漸地合成各種含銅生物酶，若ATP7A在腦內不能協助ATB7B蛋白排出大量蓄積的銅，便會損傷小鼠的神經系統。另外，由于95%左右的銅離子是結合在全銅藍ATB7B 蛋白上的，其排銅障礙會使得TX 母鼠血清銅及乳汁銅含量的降低[27]，且一旦TX 乳鼠長期食用該低銅乳汁會出現生長遲緩、低色素化、生長遲緩和運動障礙等表現[2,29]，嚴重時可導致死亡，因此，TX純合鼠早期需代哺乳正常母鼠乳汁才能正常生長。

3 TX 小鼠的治療研究

3.1 藥物治療研究

陳林等[30]運用中藥復方對不同月齡的TX小鼠進行中藥肝豆湯治療，表明肝豆湯能夠調整ATP7B 蛋白表達的功能，調控銅的排泄從而控制細胞內銅穩態。肝豆湯治療組TX小鼠肝組織中ATP7B 蛋白含量較同月齡模型組小鼠表達高且差異顯著，認為肝豆湯可上調肝組織中ATP7B 蛋白表達，促進過量銅離子從膽汁中排出，降低肝細胞內銅離子的含量。

Medici等[31,32]運用表觀遺傳學理念治療TX 孕鼠表明，膽堿飲食可以抑制TX 胎鼠代謝缺陷基因的轉錄及肝細胞的分化，通過提高總DNA 甲基化水平，如PCA 螯合銅及膳食補充膽堿等來改善肝臟的損傷[33]，以此提高低銅仔鼠的存活率和壽命。

3.2 細胞治療應用

Allen等[34]利用肝細胞移植法治療TX 小鼠4個月后表明, 其脾臟、肝臟、腎臟銅含量明顯減少，但腦中的銅含量無改變; 再利用骨髓干細胞移植法治療也能適當地調整其銅代謝障礙[35]。石濤等[11]同樣采用胚胎肝細胞移植治療TX 小鼠，觀察到胚胎肝細胞移植后2 周內，TX 小鼠的血清銅由0.3 mg/L上升至0.6 mg/L，銅藍蛋白由9.0 U/L 逐漸上升至14.5 U/L, 且受體肝臟組織內可觀察到供體細胞定居并呈結節樣的增生，可見肝細胞移植能夠使TX 小鼠銅代謝障礙得到一定的恢復。陳曦等[10]的骨髓干細胞移植治療表明，疾病早期的TX 小鼠接受治療，只能改善腦內的銅代謝，對腎臟銅代謝不起作用。目前比較一致認可肝細胞移植法可降低TX小鼠肝臟、腎臟和脾臟的銅含量，骨髓干細胞移植法可降低TX 小鼠腦內銅的含量，共同到達治療改善的目的。

3.3 基因治療應用

pcDNA3.0(+)系列的載體同時具備真核和原核細胞啟動子一段序列, 是較理想的真核表達載體[36],其構建的重組質粒既可在原核生物復制又可在真核細胞中表達，是集克隆、表達和測序三合一高效的真核表達載體，適用于基因治療。湯其強等[37]利用基因治療法表明，100 μg 治療劑量的重組真核表達質粒pcDNA3.0/ATP7B使TX 小鼠血ALT 的含量明顯下降，同時表明該ATP7B 基因質粒也能改善TX小鼠肝功能。

4 TX 小鼠的應用前景

4.1 蛋白質學研究展望

TX 小鼠ATP7B 基因突變造成合成ATP7B 蛋白的排銅離子能力下降，致使銅離子在小鼠各個器官中積累導致病變。然而突變造成ATP7B 蛋白三維結構的變化目前尚未研究透徹[38,39]。核磁共振波譜法、X 射線衍射晶體分析法及冰凍電鏡法是目前用于蛋白質三維結構的主流研究方法，ATP7B 蛋白是大分子的跨膜蛋白且難以形成晶體結構，因此并不適宜X 射線衍射晶體分析法，而核磁共振波譜法及低溫電子顯微技術不適宜大分子蛋白的三維結構研究。國內外對ATP7B 蛋白三維結構的研究極少, 僅用核磁共振波譜法對ATP7B 蛋白的第3-6銅離子結合區，A 區, N 區的三維結構報道[40,41]，除此之外對ATP7B 蛋白三維結構的研究還有計算機輔助預測分析的方法如: 同源建模、從頭預測、結構類型識別[42,43]等，盡管這些方法具有一定的科學性，可以提前預知ATP7B 蛋白三維結構，但是最終還是要依靠主流的三種方法對ATP7B 蛋白進行三維結構的研究, 正因技術上存在困難造成ATP7B 蛋白研究甚少, 而排銅離子效率的減弱是ATP7B 蛋白改變所產生的結果, 因此, 對ATP7B 蛋白三維結構的透徹研究是闡明TX 小鼠病變機制的重要手段。

4.2 病理學研究展望

TX 小鼠目前基本來自國外，在一定程度上缺乏了對其研究的必要條件，而系統性地對其病理學研究更少[44,45]，研究內容僅涉及較短時期TX小鼠的一些病理變化特征且研究點過于單一。本文作者認為，對TX 小鼠病理學的研究應該要從多方面進行，且研究應該涉及TX 小鼠整個生命周期，即從出生到老年直至死亡。并可用同樣月齡的野生型DL 小鼠做對照，分別收集各自的肝、腦、脾、腎、心臟、肺、骨骼肌以及皮膚組織等進行銅離子的測定對比，除了常規病理石蠟切片外，更可以利用電鏡對以上各組織的超微結構進行探究，在細胞層次上分析銅離子積累對細胞中線粒體、內質網、高爾基體等細胞器的損害情況。

本文作者認為，在生物學上有必要進行以下方面的實驗，如可通過免疫組織化學方法,了解CTR1、ATP7A、ATP7B 蛋白在各個月齡段各個器官的表達與空間定位; 也可通過Western blot 技術對各個月齡段各個器官CTR1、ATP7A、ATP7B 蛋白進行定量檢測; 以及通過逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)方法研究各個月齡段CTR1 mRNA、ATP7A mRNA、ATP7B mRNA在各個器官的表達水平。然而是否TX 小鼠銅代謝異常刺激TX 小鼠啟動某些沉寂基因導致銅積累減少，需要進一步實驗來探索，找出TX 小鼠銅積累減少的機制或許是協助治療Wilson病的重要進展。

5 結語

Wilson 病是一種具有不同發病年齡和不同臨床表型的嚴重銅代謝障礙性疾病。Wilson病表現型的復雜多樣性表明Wilson 病的病理機制研究還存在很多尚未解決的問題[46]。TX 小鼠盡管不表現神經系統癥狀，無K-F 環，但其ATP7B mRNA 的轉錄水平沒有明顯改變且ATP7B 基因功能部分保留，使具有與 Wilson 病患者相類似的病理過程和銅生化特征，且通過銅超載后對其代謝通路和病理生理改變的研究有助于深入探討Wilson 病的病理發生機制，是目前最穩定同時也最理想的Wilson 病動物模型，人類Wilson 病中銅積累只會隨年齡的增加而增加，而TX 小鼠在5月齡后銅積累出現明顯的減少趨勢，因此進一步發掘銅積累減少的機制或許是Wilson 病研究的一個重要方向。

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Research Progress on Toxic Milk Mouse

ZHANG Wei, TANG Bin, LI Fu-rong
(Laboratory Animal Center of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China)

Toxic milk mouse is mutant a strain that produced by DL mice at F68. The main pathological shows are low pigmentation, growth retardation, tremor and movement disturbance. The common ground with Wilson disease are autosomal recessive inheritance, and large quantities of copper deposit in adult mouse that lead the levels of serum copper and serum ceruloplasmin protein declined. This paper reviews the researches on Toxic milk from several aspects, including pathophysiology, disease mechanism, diagnostics and therapy.

Toxic milk mouse; Accumulation of copper; Protein ATP7B

Q95-33

A

1674-5817(2017)01-0473-06

10.3969/j.issn.1674-5817.2016.06.014

2016-08-25

廣東省科技基礎條件建設項目(No: 2013B060300010)

張 薇(1964-), 女, 高級實驗師, 碩士, 從事中西醫結合基礎和實驗動物研究工作。E-mail: zwygqj@163.com