阿德福韋酯聯合拉米夫定及單用恩替卡韋對乙肝肝硬化患者的療效比較

彭思璐， 羅云波， 劉 冰， 徐東偉

(1.四川省綿陽404醫院感染科， 四川 綿 陽 621000 2.中央民族大學醫院， 北京 海淀區 100081)

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阿德福韋酯聯合拉米夫定及單用恩替卡韋對乙肝肝硬化患者的療效比較

彭思璐1， 羅云波1， 劉 冰1， 徐東偉2

(1.四川省綿陽404醫院感染科， 四川 綿 陽 621000 2.中央民族大學醫院， 北京 海淀區 100081)

【摘 要】目的:研究對比阿德福韋酯聯合拉米夫定及單用恩替卡韋治療乙肝肝硬化患者的療效差異。方法:選擇2011年4月至2015年4月在我院接受治療的乙肝肝硬化患者96例作為研究對象。根據數字隨機表法將患者分成觀察組以及對照組各48例，兩組患者均給予常規對癥治療和支持治療，觀察組另給予拉米夫定以及阿德福韋酯治療，對照組給予恩替卡韋治療，兩組療程為48周，對比兩組各時期乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)轉陰率及乙型肝炎E抗原(HBeAg)轉換率，治療前后的總膽紅素(TBIL)，白蛋白(ALB)、丙氨酸氨轉換酶(ALT)及凝血酶原活動度(PTA)等指標水平，以及治療后的不良反應。結果:兩組4~48周后的HBV-DNA轉陰率及HBeAg轉換率對比，差異均無統計學意義(均P>0.05)。組內比較，兩組治療后的TBIL及ALT水平均顯著低于治療前，PTA水平顯著高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組治療后的不良反應發生率是16.67%(8/ 48)，與對照組的18.75% (9/ 48)對比，差異無統計學意義(P>0.05)。結論:阿德福韋酯聯合拉米夫定對乙肝肝硬化患者具有較好的療效，且安全性較高，值得在臨床上推廣應用。

【關鍵詞】阿德福韋酯； 拉米夫定； 單用恩替卡韋； 乙肝肝硬化

Comparison of Efficacy Difference of Adefovir Dipivoxil Combined with
Lamivudine and Single Entecavir for Patients with Hepatitis B Liver Cirrhosis

PENG Silu， LUO Yunbo， LIU Bing， et al
(Mianyang 404 Hospital of Mianyang，Mianyang Sichuan 621000，China)

【Abstract】Objective: To cstudy and ompare the efficacy difference of Adefovir dipivoxil combinated with lamivudine and single entecavir for patients with hepatitis B liver cirrhosis. Method: 96 cases from April 2011to April 2015 in our hospital for treatment of hepatitis B cirrhosis were selected as the research objects. According to the random number table method，the patients were divided into two groups: observation group and control group，with 48 cases in each group. Both groups of patients were given conventional symptomatic and supportive treatment. The observation group was given lamivudine and adefovir dipivoxil for treatment，and the control group was treated by entecavir. The course of treatment in both groups was 48 weeks，and then a comparison was made between the two groups about negative rate of HBV-DNA and HBeAg conversion rate in differect periods，the levels of TBIL，ALB，ALT and PTA between before and after treatment，and adverse reactions after treatment. Result: The difference in the negative rate of HBV-DNA and HBeAg conversion rate between the two groups was not statistically significant (P > 0.05). After treatment，the levels of ALT and TBIL in the two groups were much lower than those before treatment，and PTA levels were greatly higher than that before treatment (P < 0.05)，the differences were statistically significant. The incidence of adverse reactions in the observation group was 16.67% (8/48)，compared with 18.75% (9/48) in the control group，the difference was not statistically significant (P > 0.05). Conclusion: Adefovir and lamivudine showed better curative effects and higher safety in the treatment of liver cimhosis. It is worth of popularization in clinical application.

【Key words】Adefovir dipivoxil； Lamivudine； Single entecavir； Hepatitis B liver cirrhosis； Efficacy difference

在臨床上，乙肝肝硬化屬于一種較為常見的慢性疾病，其是乙肝發展的一個后期階段，目前抗病毒療法是治療此病的唯一有效手段，而核苷類似物藥物在臨床上應用較為廣泛，進口的恩替卡韋具有抗病毒療效好，耐藥屏障高等優點，但其藥物價格較高，無法得到廣泛應用，尋找療效和經濟價值俱佳的用藥方案意義重大[1，2]。鑒于此，本文探討阿德福韋酯聯合拉米夫定對乙肝肝硬化患者的療效及安全性情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料:選擇2011年4月至2015年4月在我院接受治療的乙肝肝硬化患者96例作為研究對象。納入標準:①滿足2010版的《慢性乙肝防治指南》中的診斷標準[3，4]；②經影像學檢查手段證實；③HBVDNA載量超過102拷貝/ mL。排除標準:①非初治患者；②肝癌者；③病歷資料數據不全者。根據數字隨機表法將患者分成觀察組以及對照組各48例，其中觀察組有男36例，女12例，年齡45~66歲，平均(48.9±2. 4)歲，病程41~86個月，平均(68.4±12.1)個月。Child -Pugh分級為A級者15例，B級者24例，C級者9例。對照組有男35例，女11例，年齡46~66歲，平均(48.7±2.3)歲，病程42~86個月，平均(68.2±11.9)個月。Child-Pugh分級為A級者13例，B級者25例，C級者10例。兩組患者的相關資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 研究方法:兩組患者均給予常規對癥治療和支持治療，觀察組另給予拉米夫定(安徽貝克生物制藥有限公司，國藥準字:H20103618)，劑量為100mg/ d，阿德福韋酯(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字:H20060666)，劑量為10mg/ d，口服。對照組給予恩替卡韋(百時美施貴寶公司，國藥準字: H20052237)，劑量為0.5mg/ d。兩組患者均給予48周的治療。

1.3 觀察指標:監測兩組患者治療前后的體征和癥狀變化，在治療后的4周、8周、16周及48周通過熒光定量PCR法測定HBV-DNA肝功能。其中HBV-DNA轉陰的標準是HBV-DNA值水平低于1×103拷貝數/ mL相關試劑盒產自廣州中山大學達安基因股份有限公司。利用日立7600-020全自動生化分析儀監測患者的總膽紅素，白蛋白、丙氨酸氨轉換酶、凝血酶原活動度的變化，以及不良反應情況。

1.4 統計學方法:通過SPSS17.0統計軟件進行統計學分析，其中計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料據(±s)表示，使用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組各時期HBV-DNA轉陰率及HBeAg轉換率對比:兩組4~48周后的HBV-DNA轉陰率及HBeAg轉換率對比，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組各時期HBV-DNA轉陰率及HBeAg轉換率對比n(%)

2.2 兩組治療前后的TBIL、ALB、ALT及PTA等指標水平對比:組內比較，兩組治療后的TBIL及ALT水平均顯著低于治療前，PTA水平顯著高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。組間比較兩組治療前后的TBIL、ALB、ALT及PTA等指標水平，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后的TBIL、ALB、ALT及PTA等指標水平對比(±s)

表2 兩組治療前后的TBIL、ALB、ALT及PTA等指標水平對比(±s)

與治療前對比，*P<0.05

組別　n　TBIL治療前 治療后ALB治療前 治療后ALT治療前 治療后PTA治療前 治療后觀察組　48　 272.64±131.35 89.84±26.87*　 33.14±3.05　 34.58±3.31　 261.47±83.66 45.21±11.66*　 46.38±10.87 68.35±12.43*對照組　48　 268.39±142.58 85.24±32.48*　 32.85±3.16　 33.87±3.56　 263.12±85.19 43.85±13.54*　 45.81±11.52 66.84±14.17* t 0.171　0.853　0.516　1.141　0.108　0.594　0.281　0.626 P 0.864　0.396　0.607　0.256　0.914　0.553　0.779　0.533

2.3 兩組治療后的不良反應對比:觀察組治療后的不良反應發生率是16.67%(8/48)，與對照組的18.75%

(9/48)對比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療后的不良反應比較n(%)

3 討 論

乙型肝炎作為在全球范圍內的多發型疾病，據統計，乙肝病毒攜帶者大約為全球總人口的1/3，其對患者的身體健康具有較大的危害。乙肝肝硬化主要是指肝臟受到慢性乙肝病毒的反復損害之后形成的肝纖維化晚期階段，由于此病患者的預后情況和病毒復制程度有關，給予抗病毒治療已被公認為治療乙肝肝硬化的關鍵。核苷類似物有著強效、迅速以及耐藥基因屏障較高等特征，通常是乙肝肝硬化的最佳治療選擇方案，其可長期有效地抑制乙肝病毒復制，致使肝炎不復發，有利于長期穩定地控制病情。恩替卡韋即為一種核苷類似物，其可經過磷酸化過程產生有活性作用的三磷酸鹽，并與HBV-DNA聚合酶底物—三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷進行競爭，最終可抑制HBV-DNA復制而發揮治療效果。但因社會經濟的影響，我國長期應用恩替卡韋對乙肝肝硬化進行治療的依從性較差，鑒于此，本文聯合應用阿德福韋酯以及拉米夫定對乙肝肝硬化患者進行治療，目的在于尋找療效較好及更加經濟的藥物治療方案。

經過分組研究后發現，兩組4周后~ 48周后的HBV-DNA轉陰率及HBeAg轉換率對比，差異均無統計學意義，提示觀察組使用的阿德福韋酯以及拉米夫定獲得的臨床療效與單用恩替卡韋基本一致。符合Wang H等人[5]的有關報道。在兩組的肝功能指標方面的組內比較，兩組治療后的TBIL及ALT水平均顯著低于治療前，PTA水平顯著高于治療前，差異有統計學意義。提示兩種治療方案均可有效地改善患者的肝功能。而在組間比較兩組治療前后的TBIL、ALB、ALT 及PTA等指標水平，差異無統計學意義，這提示觀察組治療方案對乙肝肝硬化患者的肝功能改善及臨床癥狀控制具有較好的作用，同時也表明觀察組使用的更加經濟的治療方案應用潛力較大。究其原因，主要是因為阿德福韋酯作為單磷酸腺苷型無環核苷類似物，可在細胞中水解成二磷酸阿德福韋，從而抑制機體內HBV-DNA聚合酶的生物活性。拉米夫定較阿德福韋酯而言起效更快，且其與阿德福韋酯并無交叉變異的位點，將兩種藥物聯用能夠明顯地降低患者的耐藥率，通過協同作用共同增加了治療療效。在藥物產生的不良反應方面比較，觀察組治療后的不良反應發生率是16.67%(8/48)，與對照組的18.75%(9/48)對比，差異無統計學意義。提示觀察組使用的聯合治療方案具有較高的安全性，并不會增加患者的藥物不良反應，這也與Zhong JH等[6]的報道基本一致。需要指出的是，阿德福韋酯存在潛在的腎毒性，因此在治療時僅推薦使用10mg的劑量，劑量如過小則無法獲得短期內滿意的療效。

【參考文獻】

[1] 湯茂剛.阿德福韋酯聯合拉米夫定治療失代償性乙型肝炎肝硬化患者的療效觀察[J].中華傳染病雜志，2011，29 (8):500~502.

[2] Woo HY，Choi JY，Yoon SK，et al.Rescue therapy with adefovir in decompensated liver cirrhosis patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus[J].Clin Mol Hepatol，2014，20 (2):168~176.

[3] 范敏，蘭武華，楊慶霞，等.耐阿德福韋酯乙肝肝硬化的治療研究[J].中華全科醫學，2010，8(12):1539~1540.

[4] Liu L，Yan Y，Zhou J，et al. Curative effect of combined lamivudine，adefovir dipivoxil，and stem cell transplantation on decompensated hepatitis B cirrhosis[J].Genet Mol Res，2014，13(4):9336~9342.

[5] Wang H，Ji YY，Yao GB，et al.Two years efficiency of lamivudine and adefovir dipivoxil combined therapy in chronic hepatitis B patients[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17(5):636~643.

[6] Zhong JH，Li le Q，Wu LC，et al.Lamivudine with or without adefovir dipivoxil for postoperative hepatocellular carcinoma [J]. Cochrane Database Syst Rev，2011，7 (12):8713 ~ 8715.

【基金項目】國家自然科學基金資助項目，(編號:81473424)

【文章編號】1006-6233(2016)03-0355-04

【文獻標識碼】B 【doi】10.3969/ j.issn.1006-6233.2016.03.002