初始應用拉米夫定和阿德福韋酯聯合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期的療效和安全性

何敬堂

(河北省任丘市華北石油管理局總醫院, 河北 任丘, 062552)

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初始應用拉米夫定和阿德福韋酯聯合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期的療效和安全性

何敬堂

(河北省任丘市華北石油管理局總醫院, 河北 任丘, 062552)

摘要:目的觀察和分析初始應用拉米夫定和阿德福韋酯聯合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期的療效和安全性。方法選取160例乙型肝炎肝硬化失代償期患者作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組80例。對照組患者應用阿德福韋酯作為初始抗病毒治療方法，觀察組患者應用拉米夫定聯合阿德福韋酯作為初始抗病毒治療方法。對2組患者治療前后的血清總膽紅素(TBIL)水平、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平、肌酐(Cr)水平、乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)表達量、Child-Pugh評分等進行觀察和比較。對2組患者的ALT恢復率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率等治療效果指標進行觀察和比較。對2組患者不良反應發生情況進行觀察和比較。結果觀察組患者治療后的各項血清指標均優于對照組(P<0.05), 各項治療效果指標均優于對照組(P<0.05), 2組患者治療期間的不良反應總發生率和各類不良反應發生率的差異均無統計學意義(P>0.05)。結論初始應用拉米夫定和阿德福韋酯聯合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者可有效抑制HBV的復制。

關鍵詞:拉米夫定; 阿德福韋酯; 抗病毒治療; 乙型肝炎肝硬化失代償期; 療效觀察

乙型肝炎肝硬化失代償期是慢性乙型肝炎、肝纖維化發展的最終結局之一，由于患者的肝臟儲備功能、疾病病因、肝臟腫瘤等因素存在著差異，這導致患者的病情嚴重程度也不同，在臨床治療中，需要在客觀判斷患者病情的基礎上制定合理的治療方案[1]。大量相關研究[2]顯示，乙型肝炎病毒(HBV)的持續復制是導致乙型肝炎慢性化的重要原因，抗病毒治療可以延緩乙型肝炎肝硬化失代償期患者的病情進展，改善臨床結局，減少并發癥的發生，延緩失代償肝硬化進程，最終達到延長患者生存期的目的。核苷和核苷酸類藥物是目前針對乙型肝炎肝硬化失代償期的主要抗病毒藥物，但該類藥物在長期單藥應用時會產生顯著的耐藥性升高現象。因此，很多臨床研究者[3]主張采用多種抗HBV藥物聯合治療乙型肝炎肝硬化失代償期，從臨床實踐角度來看，聯合治療已經成為乙型肝炎相關慢性肝損害的發展方向，也是提高臨床治療效果的重要途徑。本研究針對初始應用拉米夫定和阿德福韋酯聯合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期的療效和安全性進行了研究和分析，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2011年12月—2014年12月本院收治的160例乙型肝炎肝硬化失代償期患者作為研究對象，納入患者的HBeAg陽性持續時間均超過半年，外周血清HBV-DNA表達量>1.0×105copies/mL, 丙氨酸氨基轉移酶(ALT)高于80 IU/L持續時間超過1個月，血清總膽紅素(TBIL)低于85.5 μmol/L。排除腎功能異常、入組前半年內有應用抗病毒藥物和免疫調節藥物史、合并有心肺疾病、血液病、精神疾病、惡性腫瘤、自身免疫疾病的患者及哺乳期、妊娠期女性患者。在納入的患者中，男107例，女53例，年齡為24～71歲，平均為(55.9±12.9)歲，病程為2～24個月，平均為(13.7±5.2)個月。應用隨機數字表將患者分為觀察組和對照組，每組80例。2組患者在年齡、性別構成、病程、HBeAg 陽性、HBV-DNA表達量、ALT水平、TBIL水平等方面的差異均無統計學意義(P>0.05)。所有納入患者均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經醫院倫理委員會審批通過。

1.2治療方法

對照組患者應用阿德福韋酯作為初始抗病毒治療方法，用量為1次/d, 10 mg/次，晨起空腹口服，同時給予水飛薊賓膠囊(3次/d, 70 mg/次)、硫普羅寧片(3次/d, 200 mg/次)、復合維生素B片(3次/d, 300 mg/次)口服；觀察組患者應用拉米夫定聯合阿德福韋酯作為初始抗病毒治療方法，拉米夫定用量為1次/d, 100 mg/次，晨起空腹口服，阿德福韋酯用量及其他藥物的用法、用量同對照組。

1.3觀察指標

于治療前、后采集2組患者的空腹外周靜脈血標本，常規分離血清后，采用全自動生化分析儀對2組患者治療前、后的TBIL水平、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平、ALT水平、肌酐(Cr)水平進行檢測，采用PCR基因擴增法對血清HBV-DNA表達量進行檢測，并對Child-Pugh評分進行評價和比較，對2組患者的ALT恢復率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率等治療效果指標進行觀察和比較；對治療期間2組患者不良反應發生情況進行觀察和比較。

1.4統計學方法

本研究數據應用SPSS 13.0統計學軟件建立數據庫并進行統計學分析，計量資料均采用均數±標準差表示，同組治療前、后的比較應用配對t檢驗進行處理，兩組之間的比較應用獨立樣本t檢驗進行處理，計數資料采用百分比的形式表示，應用卡方檢驗進行處理，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2組患者治療前的各項血清指標的差異均無統計學意義(P>0.05); 經治療，2組患者的各項血清指標均較治療前顯著改善(P<0.05), 且觀察組患者治療后的各項血清指標均優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表1。觀察組患者的各項治療效果指標均優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表2。2組患者治療期間的不良反應總發生率和各類不良反應發生率的差異均無統計學意義(χ2=0.313、0.118、0.149、0.206，P>0.05), 見表3。

表1　2組患者治療前、后血清指標的比較

與同組治療前比較, *P<0.05; 與同期對照組比較, #P<0.05。

表2　2組患者治療效果指標的比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

表3　2組患者不良反應的比較[n(%)]

3討論

中國是慢性乙型肝炎的多發國家，每年有2%～5%的慢性乙型肝炎患者進展為肝硬化，而一旦進入肝硬化失代償期，治療的難度會大幅度增加，患者的生存率明顯降低。雖然乙型肝炎肝硬化失代償期患者與血清基線HBV-DNA載量水平的獨立相關性并沒有被學術界所認可，但大量研究結果[4]都顯示，對于慢性乙型肝炎肝硬化患者，不論肝功能代償或失代償，只要證實血清HBV-DNA陽性均應給予抗病毒治療。對于失代償期肝硬化患者，通過積極抗病毒治療，不僅能夠有效改善肝功能、挽救患者生命，而且可明顯減少因肝功能衰竭進行肝移植的數量[5]。目前，抗病毒藥物主要是干擾素和核苷(酸)類似物，干擾素是最早用于慢性乙肝治療的抗病毒藥物，但不良反應較多，患者的治療依從性較差。因此，口服核苷(酸)類似物是目前慢性乙肝治療的主要方案[6]。近幾年國內外不斷有應用核苷(酸)類抗病毒藥物治療乙型肝炎失代償期肝硬化成功的報道[7]，但對于病毒載量相對較高的乙肝肝硬化患者，不僅應用干擾素治療的應答率較低，而且單藥應用核苷(酸)類似物的療效也不穩定且耐藥率較高，這經常導致抗病毒治療的失敗。近年來的臨床結果[8]顯示，初始聯合無交叉耐藥的核苷(酸)類似物治療乙肝肝硬化不僅能夠快速抑制病毒復制，提高遠期療效，還能預防耐藥的發生。

拉米夫定是第一個被批準用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的核苷類藥物。近年來，盡管新的高效、低耐藥性的核苷(酸)類藥物不斷被研發，但拉米夫定仍然是一種安全有效的臨床藥物。拉米夫定在治療乙型肝炎肝硬化方面的效果良好，但是長期服用會使病毒產生耐藥，其耐藥主要是由于HBV-DNA鏈上酪氨酸-甲硫氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸發生氨基酸置換，Met的rt204位點被異亮氨酸和纈氨酸替換。因此，臨床上較少將單藥應用拉米夫定作為初始抗病毒治療方案，而是將其與阿德福韋酯等藥物進行聯合應用[9]。阿德福韋酯是第2個上市的抗乙肝病毒核苷類藥物，它于2002年上市，并于2005年及2010年2次被中國《慢性乙型肝炎防治指南》推薦為一線抗病毒藥物[10]。阿德福韋酯通過與dATP競爭逆轉錄酶結合位點，結合并阻斷DNA鏈的延伸而抑制病毒的復制，具有療效顯著、耐藥變異出現晚、不良反應少等優點，與其他藥物聯用后，這些優點更為顯著[11]。臨床研究結果[12]顯示，口服阿德福韋酯片在失代償期乙肝肝硬化的治療過程中具有很好的療效，對HBV-DNA復制有明顯的抑制作用，并可發揮改善患者肝功能的作用，特別對HbeAg陽性、陰性的拉米夫定耐藥株的慢性乙型肝炎患者有顯著療效，且耐藥突變率較低，適合于已發生拉米夫定耐藥者。在常規劑量下，應用阿德福韋酯治療的不良反應較少，在高劑量應用時，易出現腎功能損害，其腎毒性主要與有機陰離子轉運體介導的細胞內藥物累積和多藥耐藥相關蛋白2的藥物轉運有關[13]。雖然阿德福韋耐藥的發生率較拉米夫定低，但隨治療時間的延長，其耐藥率會不斷升高[14]，阿德福韋耐藥的產生與其HBV病毒的基因變異有關。目前，學術界公認的與之相關的HBV耐藥變異位點為rtA181V/T和rtN236T。此外，還有報道[15]rtQ215S/P/H、rtV214A、rtN238H、rt1233V、rtN118H、rtM207V、rtA200V和rtL180M等位點變異與HBV對阿德福韋酯耐藥相關。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的各項血清指標均優于對照組(P<0.05)，各項治療效果指標均優于對照組(P<0.05)，說明初始應用拉米夫定和阿德福韋酯聯合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期，能夠顯著緩解患者的肝功能損害，抑制HBV的復制，具有較好的臨床療效，有助于延長患者的生存期。2組患者治療期間的不良反應總發生率和各類不良反應發生率的差異均無統計學意義(P>0.05)，說明初始應用拉米夫定和阿德福韋酯聯合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期，不會顯著提升患者治療期間的不良反應發生率，安全性較高。

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Efficacy and safety of initial application of lamivudine combined with adefovir dipivoxil in antiviral treatment of patients with decompensated stage of hepatitis B cirrhosis

HE Jingtang

(GeneralHospitalofNorthChinaPetroleumAdministration,Renqiu,Hebei, 062552)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe and analyze the therapeutic effects and the safety of initial application of lamivudine combined with adefovir dipivoxil in antiviral treatment of patients with decompensated stage of hepatitis B cirrhosis. MethodsA total of 160 patients with decompensated stage of hepatitis B cirrhosis were selected as the study objects and randomly divided into observation group and control group, 80 cases in each group. The patients in the control group were treated with adefovir dipivoxil as initial antiviral therapy, while the patients in the observation group were treated with lamivudine and adefovir dipivoxil as initial antiviral therapy. The serum indexes of total bilirubin (TBIL) level, aspartic acid amino transfer enzyme (AST) level, alanine amino metastatic aminotransferase (ALT) level, creatinine (CR) level, hepatitis B virus DNA (HBV-DNA) expression level and the Child-Pugh score before and after the treatment were observed and compared in the two groups. The indexes such as rate of ALT recovery, rate of HBV-DNA negative conversion, rate of HBeAg negative conversion were observed and compared in the two groups. The incidence of adverse events during the treatment were observed and compared in the two groups. ResultsThe serum indexes of the patients in the observation group after the treatment were significantly better than those in the control group (P<0.05), and the indexes of therapeutic effects were significantly better than those in the control group as well (P<0.05). There were no significant differences in the overall incidence rate of adverse events and the incidence rates of all kinds of adverse events between two

groups (P>0.05). ConclusionThe initial application of lamivudine combined with adefovir dipivoxil in antiviral treatment of patients with decompensated stage of hepatitis B cirrhosis can effectively inhibit the HBV replication.

KEYWORDS:lamivudine; adefovir dipivoxil; antiviral therapy; decompensated stage of hepatitis B cirrhosis; effect observation

中圖分類號:R 512.6

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)05-060-04

DOI:10.7619/jcmp.201605018

收稿日期:2015-12-11