降壓治療中噻嗪類利尿劑的選擇

郭良玉，戴友平

南京中醫藥大學(南京 210029)

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降壓治療中噻嗪類利尿劑的選擇

郭良玉，戴友平

南京中醫藥大學(南京 210029)

摘要：噻嗪類利尿劑是臨床降壓的一線藥物，循證醫學證實其降壓療效確切，達標率高；能顯著降低高血壓和高血壓病病人心腦血管事件的發病率和死亡率，適用于有慢性心衰、冠心病高危因素、糖尿病和預防卒中再發的高血壓病病人。盡管在降壓治療時氫氯噻嗪、氯噻酮、吲達帕胺均可以選擇，但是大量研究表明氯噻酮和吲達帕胺較氫氯噻嗪的降壓效果更好。本研究旨在根據最新數據分析比較氫氯噻嗪、氯噻酮和吲達帕胺治療高血壓病的有效性和安全性。

關鍵詞：高血壓；噻嗪類利尿劑；氫氯噻嗪；氯噻酮；吲達帕胺

高血壓是卒中、缺血性心臟病、心衰、慢性腎臟病等心血管疾病發展的最重要危險因素[1]。全球大約54%卒中、47%的缺血性心臟病、13．5%的死亡歸因于高血壓[2]，因此控制高血壓是心腦血管疾病預防的切入點和關鍵措施。目前降壓藥物主要有利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑以及固定低劑量復方制劑。 第一次發現噻嗪類利尿劑是在尋找除了碳酸苷酶抑制劑以外的利尿劑時，并且從20世紀50年代開始將噻嗪類利尿劑用于臨床治療高血壓[3]，由于利尿劑能降低高血壓病病人的腦卒中和心力衰竭發病率及死亡率[4]，至今仍是高血壓治療中獲得廣泛推薦的一線用藥，而臨床常用的噻嗪類利尿劑分為噻嗪型和噻嗪樣利尿劑。

1噻嗪類利尿劑分為噻嗪型利尿劑和噻嗪樣利尿劑[5]

①噻嗪型利尿劑的基本化學結構，由苯丙噻二嗪核和磺酰胺基組成，包括氫氯噻嗪、芐氟噻嗪環噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪；②噻嗪樣利尿劑的化學結構不同于噻嗪型，但含有磺酰胺基，同樣作用于遠曲小管，包括氯噻酮、吲達帕胺和美托拉宗(該藥還作用于近曲小管)等。

2噻嗪類利尿劑的降壓機制

噻嗪類利尿劑作用的主要位點是腎臟遠曲小管的Na+-Cl-同向轉運體，減少Na+和Cl-的重吸收[6]。因此經典觀點認為噻嗪類利尿劑降壓是通過增加尿鈉排泄，減少細胞外液以及回心血量，最終減少心輸出量。確實，每天20 g氯化鈉的高鹽飲食能抵消長期噻嗪類利尿劑的降壓作用[7]。根據一項安慰劑對照試驗，予治療組無尿癥病人每天50 mg氫氯噻嗪或者每天5 mg美沙拉宗4周后發現，病人血壓沒有明顯改善[8]，表明噻嗪類利尿劑有降壓作用必須降低容量負荷。研究發現，長期應用噻嗪類利尿劑的心輸出量還是會回到治療前的水平，但是總的外周阻力下降，維持了總的降壓效果[9-10]。目前噻嗪類利尿劑降低外周阻力的作用機制尚不明確，但是細胞外液的減少引起的這種有益的改變被稱為“扭轉機體自身調節”[11]。在先前的一些研究中又發現長期應用噻嗪類藥物后血容量恢復到治療前的水平[12-13]，這或許可以得出一個結論：噻嗪類利尿劑長期降壓效果是由于直接舒血管作用。盡管這種容量負荷恢復到治療前水平只是推斷的并沒有一致性的發現[10]，但是很多最新的研究已經證實噻嗪類利尿劑對動物[14]、人類包括缺乏功能性Na+-Cl-同向轉運體的Gitelman綜合征[15]的病人都有血管舒張作用。但是這種血管舒張作用與臨床降壓的關系仍需要證實。

3噻嗪類利尿劑的藥代動力學特點(見表1)

表1　噻嗪類利尿劑的藥代動力學特點

4噻嗪型利尿劑與噻嗪樣利尿劑的研究

目前我國的高血壓指南并未具體推薦使用何種噻嗪類利尿劑，但是比較藥代動力學發現噻嗪類利尿劑較噻嗪樣利尿劑半衰期短。雖然氫氯噻嗪是大多數單片復方制劑中的主要成分，其降壓療效弱于氯噻酮和吲達帕胺，以及在改善病人長期預后方面是否存在著差異，值得研究。近期Chen等[16]對19項噻嗪類利尿劑隨機對照試驗(7項噻嗪樣利尿劑試驗，12項噻嗪型利尿劑試驗)進行薈萃分析，結果表明，噻嗪樣利尿劑較噻嗪型利尿劑將心血管事件風險進一步降低22%(P<0．001)，噻嗪樣利尿劑較噻嗪型利尿劑進一步降低心力衰竭風險43%(P=0．039)，噻嗪樣利尿劑較噻嗪型利尿劑將卒中風險進一步降低18%(P<0．001)。隨后Rik等[17]納入了21項噻嗪類利尿劑隨機對照試驗(病人人數>480 000)進行了薈萃分析，結果發現與噻嗪型利尿劑相比，噻嗪樣利尿劑將心血管事件風險進一步降低12%(P=0．049)，并且進一步降低心衰風險21%(P=0．023)；而兩者的不良反應發生率是相似的，因此這項研究表明當使用噻嗪利尿劑降壓時推薦應用噻嗪樣利尿劑。

4．1氫氯噻嗪與氯噻酮的對比研究

4．1．1氫氯噻嗪與氯噻酮降壓效果的比較研究Basile等[18]觀察氫氯噻嗪和氯噻酮的相對降壓效果以及降低心血管事件的能力，得出了25 mg氯噻酮降壓幅度比25 mg氫氯噻嗪大，當氫氯噻嗪的劑量增加到50 mg或者更大的時候，降壓效果才能與25 mg氯噻酮相近；當診室收縮壓下降相等的情況下，氯噻酮比氫氯噻嗪將心血管事件風險進一步降低20%。一項隨機、單盲、8周積極治療的交叉對照研究[19]，對未經降壓治療的高血壓病病人分別給予氯噻酮12．5 mg/d(最大劑量為25 mg/d)和氫氯噻嗪25 mg/d進行比較，最后發現25 mg/d氯噻酮比50 mg/d氫氯噻嗪能更顯著降低動態血壓(24 h分別平均下降：-12．4 mmHg±1．8 mmHg和-7．4 mmHg±1．7 mmHg，P=0．054；夜間分別平均下降：-13．5±1．9 mmHg和-6．4±1．8 mmHg，P=0．009)，但是診室血壓差異并不顯著。

一項隨機、雙盲、達標血壓治療試驗[20]，將無糖尿病和慢性腎臟病的病人降壓目標值設為<140/90 mmHg，有糖尿病或慢性腎臟病病人降壓目標值為130/80 mmHg，研究對象為609例高血壓病2期的病人，將阿齊沙坦酯加氯噻酮與阿齊沙坦酯加氫氯噻嗪進行比較，平均基線血壓為164．6/95．4 mmHg。首先阿齊沙坦酯40 mg/d治療2周，接著再加利尿劑12．5 mg/d治療4周，如果血壓仍未達標將利尿劑增加到25 mg/d繼續治療4周。在第6周末，氯噻酮和阿齊沙坦酯聯合用藥的診室血壓較阿齊沙坦酯加氫氯噻嗪組下降更顯著(分別為-35．1 mmHg和-25．9 mmHg，均差為-5．6 mmHg，P<0．001)，同樣24 h動態血壓也降低更顯著(均差為-5．8 mmHg，P<0．001)。結果在第6周末，氯噻酮組較氫氯噻嗪組血壓達標的病人更多(分別為64．1%和45．9%，P<0．001)，而兩組間的藥物不良事件無統計學意義(分別為9．3%和7．3%，P=0．38)。

根據一項回顧性研究[21]，將病人降壓藥由氫氯噻嗪換成氯噻酮之后的影響，40例病人在換藥的這段時間73%使用3種或更多降壓藥，相比換藥之前，換藥后收縮壓明顯下降(-15．8 mmHg，P<0．000 1)，舒張壓也更加降低(-4．2 mmHg，P=0．003 5)。另一項最近的研究表明[22]，12．5 mg氯噻酮和8 mg坎地沙坦聯用降低中心動脈壓的效果與25 mg氫氯噻嗪和坎地沙坦8 mg聯用相似，但是氯噻酮能顯著降低脈搏波傳導速度。

4．1．2氫氯噻嗪與氯噻酮對降低心血管事件風險的比較氯噻酮較氫氯噻嗪的這些優勢是血壓降低轉換為改善器官亞臨床損傷。多風險因素干擾試驗(the Multiple Risk Factor Intervention Trial)[23]的數據表明，經過48個月和84個月的隨訪，在個體水平上，接受氯噻酮治療的男性病人Sokolow-Lyon指數和左心室質量顯著小于接受氫氯噻嗪治療的病人。有研究發現[24]，氯噻酮能夠較芐氟噻嗪更有效地抑制腎上腺素介導的血小板聚集。此外，雖然所有利尿劑均能降低血管對白蛋白的通透性，但是只有氯噻酮能促進血管新生。

更重要的是，已經有試驗研究氯噻酮相對氫氯噻嗪的這些優勢是否能對心血管結果有更大改善。一項來自多風險因素干擾試驗數據的回顧性隊列分析研究表明[25]，對有心血管事件高風險的高血壓病病人，盡管所有的藥物均能降低心血管事件的風險，但是氯噻酮較氫氯噻嗪能更有效的減少心血管事件的發生。

根據一項基于氯噻酮或氫氯噻嗪的兩個網絡薈萃分析[26]，包括藥物調節分析和診室收縮壓調節分析，而對隨機試驗進行的系統綜述。研究共包括9個試驗，其中包括3個氫氯噻嗪的試驗和6個氯噻酮的試驗，藥物調節分析表明氯噻酮較氫氯噻嗪將充血性心衰的風險降低了23%(P=0．032)，并且將全心血管事件降低了21%(P<0．000 1)。診室收縮壓調節分析得出，與氫氯噻嗪相比，氯噻酮將心血管事件風險降低了18%(P=0．024)。但是另一研究結果表明[27]，對于老年人，氯噻酮與氫氯噻嗪相比并不能減少惡性心血管事件和死亡。

因此，氯噻酮是否能比氫氯噻嗪更好的減少高血壓病病人的心血管事件這個問題仍然不能確定。頭對頭試驗結果已經表明，氯噻酮在降血壓和降低左心室肥厚方面比氫氯噻嗪更有效，尤其是氯噻酮的作用持續時間更長，所以能更好地控制夜間血壓。并且，盡管沒有比較氯噻酮和氫氯噻嗪效果頭對頭的實驗，結果只能來自事后分析，但是大部分研究結果均表明氯噻酮在降低心血管事件方面更有優勢，原因可能不僅僅是氯噻酮降壓效果更好，還有它的多效性[28]。

4．1．3氫氯噻嗪與氯噻酮對代謝影響的比較一項薈萃分析[29]研究氫氯噻嗪、氯噻酮和芐氟噻嗪與血壓、血鉀和尿酸之間劑量效應關系，其中有26項研究是氫氯噻嗪、3項研究是氯噻酮、1項芐氟噻嗪，總共有4 683例受試者以及超過53項比較試驗。噻嗪類利尿劑降低收縮壓效果的回歸分析顯示出不同的降壓效果，芐氟噻嗪降壓較氯噻酮更顯著，氯噻酮降血壓較氫氯噻嗪更顯著。該項研究提示25 mg氯噻酮的效應與25 mg氫氯噻嗪有明顯差異。

另外一項薈萃分析[30]研究氫氯噻嗪和氯噻酮對收縮壓和血鉀水平的影響，其中包括108項關于氫氯噻嗪的臨床試驗和29項氯噻酮的臨床試驗。等效性分析表明在目前推薦的低劑量范圍，氫氯噻嗪和氯噻酮降低收縮壓是有差異的。兩者對于血鉀的影響無差異。

4．2吲達帕胺與氫氯噻嗪對比研究有一些研究已經對比了吲達帕胺與氫氯噻嗪的降血壓效果和減少心血管事件。有研究證實[31]，對于65歲～80歲的老年高血壓病病人，吲達帕胺緩釋片降血壓是有效的并且能較好的耐受12個月以上。一項小型臨床隨機試驗[32]，研究對象是1級、2級的極高危高血壓病病人，經過6個月的治療，培哚普利/吲達帕胺復方制劑(4/1．25 mg)從降壓效果、抑制左心室肥厚，以及改善動脈彈性上都優于卡托普利/氫氯噻嗪復方制劑(50/25 mg)。

4．2．1吲達帕胺與氫氯噻嗪降壓效果的比較一項來自俄羅斯的研究顯示[33]，培哚普利/吲達帕胺10/2．5 mg代替(ACEI)或ARB加上氫氯噻嗪治療2 120例血壓控制較差的高血壓病病人，經過2周的治療，平均動脈壓就從177/99 mmHg降到149/89 mmHg，3個月之后，血壓就降到了130/80 mmHg，并且有很好的耐受性。

根據一項12周的隨機、對照、多中心研究[34]，比較地拉普利30 mg加上吲達帕胺2．5 mg與福辛普利20 mg加上氫氯噻嗪12．5 mg的降壓效果，對象為171例輕中度高血壓病病人；如果坐位舒張壓≤90 mmHg，則定義為達標正常血壓，治療后兩組正常血壓病人比例相似，分別為87．4%和81．0%，如果坐位舒張壓降低10 mmHg或者舒張壓≤90 mmHg則定義為對治療有反應，兩組對治療有反應的病人比例分別為92．0%和86．9%。兩種聯合用藥均有很好的耐受性。

George等[35]最近發表了1篇關于氫氯噻嗪與吲達帕胺、氯噻酮的降壓效果和對代謝影響的頭對頭比較的薈萃分析，研究納入了14項隨機對照試驗(包含883例病人)，結果顯示，吲達帕胺和氯噻酮較氫氯噻嗪分別降低收縮壓5．1 mmHg(P=0．004)和3．6 mmHg(P=0．052)，氫氯噻嗪和吲達帕胺在對代謝的影響方面沒有顯著差異，這些試驗缺乏吲達帕胺和氯噻酮的頭對頭比較，同時缺乏心血管終點事件的評價。

4．2．2吲達帕胺與氫氯噻嗪降壓以外作用的比較不僅有研究比較吲達帕胺和氫氯噻嗪降壓作用的效果，還有Dragos等[36]比較吲達帕胺和氫氯噻嗪對左心室和動脈功能的影響，將56例合并有2型糖尿病的高血壓病病人隨機分組，吲達帕胺組給予吲達帕胺緩釋片1．5 mg/d，氫氯噻嗪組給予氫氯噻嗪25 mg/d聯合喹那普利(10～40) mg/d，分別治療6個月后，行超聲心動圖檢查。結果發現，吲達帕胺組平均左心室縱向收縮速度和縱向變形分別較前增加7%和14%(P<0．05)，但氫氯噻嗪組卻沒有變化，但是兩組的左心室射血分數和徑向收縮功能都沒有改變；吲達帕胺組平均舒張早期充盈速度也較前增加了31%，但是氫氯噻嗪組卻沒有變化。吲達帕胺能改善內皮細胞功能和動脈血管功能，進而改善心室與動脈的協同功能。

此外，還有一項小型研究[37]比較吲達帕胺緩釋片與氫氯噻嗪對于代謝和內皮功能的影響，高血壓病病人接受吲達帕胺緩釋片(1．5 mg/d)或者氫氯噻嗪(25 mg/d)治療12周。在實驗結束時，兩種藥物降壓水平是相似的，但是吲達帕胺緩釋片對代謝的影響呈中性，而接受氫氯噻嗪藥物治療的病人三酰甘油水平明顯升高(升高15．3%，P<0．05)，血糖水平也明顯上升(升高12．2%，P<0．05)。此外，吲達帕胺還能改善內皮依賴性血管舒張，而氫氯噻嗪的作用卻相反。最后，在一項大鼠實驗研究發現[38]，氯沙坦有抗動脈粥樣硬化作用，表現為降脂和對紅細胞的抗氧化作用。但是氯沙坦的這種作用可以被氫氯噻嗪抵消，而當氯沙坦與吲達帕胺連用時，抗動脈粥樣硬化作用將沒有變化。此外，與吲達帕胺不同，氫氯噻嗪治療容易導致低血鉀。

5小結

利尿劑降壓藥問世的時間已超過半個世紀，在JNC8、2013ESC高血壓管理指南以及2014中國高血壓基層管理指南、2014ASH/ISH指南中，噻嗪類利尿劑都被推薦為一線降壓藥物，以噻嗪類藥物為基礎的聯合降壓方案(尤其是ACEI或者ARB類聯合噻嗪類利尿劑)也得到以上指南的推薦及各種臨床試驗的支持。然而，并不是所有的噻嗪類利尿劑都是等效的，正如本文所述，氯噻酮和吲達帕胺較氫氯噻嗪的血漿半衰期更長，因此選擇這兩種利尿劑能更好地控制24 h血壓。并且，大部分的研究結果也證實了氯噻酮和吲達帕胺較氫氯噻嗪的降血壓效果更好。此外，氯噻酮和吲達帕胺還有降血壓以外的其他優勢，如氯噻酮能降低血小板聚集、降低血管通透性、促進血管新生、改善氧化應激狀態和血管內皮功能等[38-39]。與安慰劑相比，氯噻酮對空腹血糖和總膽固醇的影響較小[40]；與氫氯噻嗪相比，氯噻酮還能降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平[41]。同樣的，吲達帕胺對血糖和血脂也沒有不良影響[42]。

盡管RAAS阻滯劑與噻嗪類利尿劑聯用可以更好的降血壓和改善心血管疾病的預后，但是，并沒有研究表明聯用低劑量的氫氯噻嗪可以減少心血管事件[43]。相反，盡管缺乏吲達帕胺、氯噻酮與氫氯噻嗪對心血管事件影響的頭對頭比較研究，但是間接比較以及事后分析都表明吲達帕胺和氯噻酮能降低心血管事件的風險。另一方面，能夠表明吲達帕胺能改善心血管結局的研究都是將吲達帕胺與培哚普利聯用，卻沒有吲達帕胺與其他降壓藥聯用。

低血鉀是噻嗪類利尿劑的一個潛在的不良反應，但是，常規應用的劑量一般不會引起低血鉀。并且，利尿劑與RAAS阻滯劑聯用也可以減少低血鉀的發生。根據病人的個體情況，還可以補鉀或使用保鉀利尿劑都是可以的，對于心衰的病人，聯用醛固酮受體拮抗劑會效果更好。盡管存在一些局限性，但循證醫學證據表明在降壓治療中，噻嗪樣利尿劑(包括吲達帕胺和氯噻酮)比氫氯噻嗪更有優勢。

參考文獻：

[1]Barrios V，Escobar C．Is a new crash coming [J]．Hypertens Open Access，2012，1：105．

[2]Lawes CM，Vander Hoorn S，Rodgers A．International Society of Hypertension．Global burden of blood pressure related disease，2001[J]．Lancet，2008，371(9623)：1513-1518．

[3]Hollander W，Wilkins RW．Chlorothiazide： a new type of drug for the treatment of arterial hypertension[J]．BMQ，1957，8：69-75．

[4]Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic： the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT)[J]．JAMA，2002，288(23)：2981-2997．

[5]Sica DA，Moser M．Diuretic therapy in cardiovasculr disease [M]//Black HR，Elliott WJ．Hypertension：acompanion to Braunwald’s heart disease．Philadelphia，2007：106-120．

[6]Adrogue HJ，Madias NE．Sodium and potassium in the pathogenesis of hypertension[J]．N Engl J Med，2007，356：1966-1978．

[7]Winer BM．The antihypertensive actions of benzothia diazines[J]．Circulation，1961，23： 211-218．

[8]Bennett WM，McDonald WJ，Kuehnel E，et al．Do diuretics have antihyp-ertensive properties independent of natriuresis[J]．Clin Pharmacol Ther，1977，22：499-504．

[9]de Carvalho JG，Dunn FG，Lohmoller G，et al ．Hemodynamic correlates of prolonged thiazide therapy：comparison of respondersand non responders[J]．Clin Pharmacol Ther，1977，22： 875-880．

[10]Shah S，Khatri I，Freis ED．Mechanism of antihypertensive effect of thiazide diuretics[J]．Am Heart J，1978，95：611-618．

[11]Hughes AD．How do thiazide and thiazide-like diuretics lower blood pressure[J]．J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2004，5：155-160．

[12]Gifford RW，Mattow VR，Orvis AL，et al．Effect of thiazide diuretics on plasma volume，body electrolytes，and excretion of aldosterone in hypertension[J]．Circulation，1961，24：1197-1205．

[13]van Brummelen P，Veld AJ，Schalekamp MA．Hemodynamic changes during long-term thiazide treatment of essential hypertension in responders and nonresponders[J]．Clin Pharmacol Ther，1980，27：328-336．

[14]Eladari D，Chambrey R．Identification of a novel target of thiazide diuretics[J]．J Nephrol，2011，24：391-394．

[15]Pickkers P，Hughes AD，Russel FG，et al．Thiazide induced vasodilation in humans is mediated by potassium channel activation[J]．Hypertension，1998，32：1071-1076．

[16] Chen Peng，Sandip Chaugai，Fujie Zhao，et al．Cardioprotective effect of thiazide-like diuretics：a meta-analysis[J]．Am J Hypertens，2015，29：1-5．

[17]Rik HG，Olde Engberink，Wijnanda J，et al．Effects of thiazide-type and thiazide-like diuretics on cardiovascular events and mortality systematic review and meta-analysis[J]．Hypertension，2015，65(5)：1033-1040．

[18]Basile JN，Bloch MJ．Determining the relative antihypertensive potency and relative cardiovascular risk reduction associated with different thiazide and thiazide-type diuretics[J]．J Clin Hypertens (Greenwich)，2013，15(6)：359-361．

[19]Ernst ME，Carter BL，Goerdt CJ，et al．Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and offie blood pressure[J]．Hypertension，2006，47(3)：352-358．

[20]Bakris GL，Sica D，White WB，et al．Antihypertensive effiacy of hydrochlorothiazide vs chlorthalidone combined with azilsartan medoxomil[J]．Am J Med，2012，125(12)：1229．

[21]Matthews KA，Brenner MJ，Brenner AC．Evaluation of the effiacy and safety of a hydrochlorothiazide to chlorthalidone medication change in veterans with hypertension[J]．Clin Ther，2013，35(9)：1423-1430．

[22]Kwon BJ，Jang SW，Choi KY，et al．Comparison of the effiacy between hydrochlorothiazide and chlorthalidone on central aortic pressure when added on to candesartan in treatment-na?ve patients of hypertension[J]．Hypertens Res，2013，36(1)：79-84．

[23]Ernst ME，Neaton JD，Grimm RH，et al．Multiple risk factor intervention trial research Group．Long-term effects of chlorthalidone versus hydrochlorothiazide on electrocardiographic left ventricular hypertrophy in the Multiple Risk Factor Intervention Trial[J]．Hypertension， 2011，58(6)：1001-1007．

[24]Woodman R，Brown C，Lockette W．Chlorthalidone decreases platelet aggregation and vascular permeability and promotes angiogenesis[J]．Hypertension，2010，56(3)：463-470．

[25]Dorsch MP，Gillespie BW，Erickson SR，et al．Chlorthalidone reduces cardi ovascular events compared with hydrochlorothiazide： a retrospective cohort analysis[J]．Hypertension，2011，57(4)：689-694．

[26]Roush GC，Holford TR，Guddati AK．Chlorthalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events： systematic review and network meta-analyses[J]．Hypertension，2012，59(6)：1110-1117．

[27]Dhalla IA，Gomes T，Yao Z，Nagge J，et al．Chlorthalidone versus hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension in older adults：a population-based cohort study[J]．Ann Intern Med，2013，158(6)：447-455．

[28]Roush GC，Buddharaju V，Ernst ME．Is chlorthalidone better than hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events in hypertensives[J]．Curr Opin Cardiol，2013，28(4)：426-432．

[29]Peterzan MA，Hardy R，Chaturvedi N，et al．Meta-analysis of dose-response relationships for hydrochlorothiazide，chlorthalidone，and bendroflmethiazide on blood pressure， serum potassium，and urate[J]．Hypertension，2012，59(6)：1104-1109．

[30]Ernst ME，Carter BL，Zheng S，et al．Meta-analysis of doseresponse characteristics of hydrochlorothiazide and chlorthalidone：effects on systolic blood pressure and potassium[J]． Am J Hypertens，2010，23(4)：440-446．

[31]Leonetti G，Emeriau JP，Knauf H，et al．European Study Investigators．Evaluation of long-term effiacy and acceptability of indapamide SR in elderly hypertensive patients[J]．Curr Med Res Opin，2005，21(1)：37-46．

[32]Nedogoda SV，Marchenko IV，Chaliabi TA，et al．Compara tive effiacy of fied dose combinations of perindopril with indapamide and captopril with hydrochlorothiazide in patients with high risk hypertension[J]．Kardiologiia，2005，45(11)：24-26．

[33]Karpov IA．The FORTISSIMO program： advantages of fied full dose combination of perindopril arginine and indapamide in the treatment of poorly controlled arterial hypertension[J]．Kardiologiia，2013，53(3)：37-43．

[34]Cremonesi G，Cavalieri L，Cikes I，et al．Fixed combinations of delapril plus indapamide vs fosinopril plus hydrochlorothiazide in mild to moderate essential hypertension[J]．Adv Ther，2002，19(3)：129-137．

[35]George C，Roush，Michael E，et al．Head-to-Head comparisonsof hydrochlorothiazide with indapamide and chlorthalidone antihypertensive and Metabolic effects[J]．Hypertension，2015，65：1041-1046．

[36]Dragos Vinereanu MD，PhD，Raluca Dulgheru，et al．The effect of indapamide versus hydrochlorothiazide on ventricular and arterialfunction in patients with hypertension and diabetes：Results of a randomized trial[J]．Am Heart J，2014，168：446-456．

[37]Semenkin AA，Zhivilova LA，Golevtsova ZS，et al．Comparative assessment of hypotensive，metabolic，and endothelial effects of indapamide-retard and hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension[J]．Kardiologiia，2006，46(5)：35-39．

[38]Islam MZ，Rahman MS．Comparative study of hydrochlorothiazide and indapamide on the anti-atherogenic potential of losartan in cholesterol fed rat[J]．Bangladesh Med Res Counc Bull，2010，36(1)：14-19．

[39]Kountz DS，Goldman A，Mikhail J，et al．Chlorthalidone： the forgotten diuretic[J]．Postgrad Med，2012，124(1)：60-66．

[40]Savage PJ，Pressel SL，Curb JD，et al．Inflence of long-term，lowdose，diuretic-based，antihypertensive therapy on glucose，lipid，uric acid，and potassium levels in older men and women with isolated systolic hypertension： The Systolic Hypertension in the Elderly Program．SHEP Cooperative Research Group[J]．Arch Intern Med，1998，158：741-751．

[41]Dorsch MP，Gillespie BW，Erickson SR，et al．Chlorthalidone reduces cardi ovascular events compared with hydrochlorothiazide： a retrospective cohort analysis[J]．Hypertension，2011，57(4)：689-694．

[42]Waeber B，Rotaru C，Feihl F．Position of indapamide，a diuretic with vasorelaxant activities，in antihypertensive therapy[J]．Expert Opin Pharmacother，2012，13(10)：1515-1526．

[43]Barrios V，Escobar C．Azilsartan medoxomil in the treatment of hypertension：the defiitive angiotensin receptor blocker[J]．Expert Opin Pharmacother，2013，14(16)：2249-2261

(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2015-10-07)

中圖分類號：R544R255

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．05．017

文章編號：1672-1349(2016)05-0505-05

通訊作者：戴友平，E-mail：guoliangyu12@163．com