PEG治療肝性腦病

200080　上海交通大學附屬第一人民醫院消化科

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PEG治療肝性腦病

沈斐斐陸倫根

200080上海交通大學附屬第一人民醫院消化科

近期Rahimi等隨機對照研究表明聚乙二醇(PEG)治療肝硬化肝性腦病的急性發作可能優于乳果糖。該項研究的發表，引發了我們一系列的思考。這一結論是否適用于所有患者？在臨床工作中是否能達到預期效果？PEG是否適合重復使用以及它的安全性如何？

肝性腦病是肝硬化最主要的并發癥之一，它嚴重影響了患者的生活質量，增加了社會醫療負擔[1]。近年來，盡管對肝性腦病的病理生理機制有了更深入的研究，但治療方法依舊改變甚微。Rahimi等近期發表在JAMA內科學文章提出，慢性便秘患者治療及腸鏡檢查前腸道準備常用的瀉劑——聚乙二醇3350-電解質溶液(PEG)，可作為乳果糖的替代藥物應用于肝性腦病急性發作的治療[2]。在他們研究中，50例肝硬化肝性腦病發作患者被隨機分為乳果糖組(24 h內服用3倍劑量)和PEG組(4 h內服用4 L PEG)(n=25/組)。治療24 h后評估，主要終點為肝性腦病評分積分(HESA)有臨床意義變化(大于等于1分)的患者，PEG組為21/23(91%)，乳果糖組為12/25(52%)，PEG組顯著高于乳果糖組。而且相較于乳果糖組來說，PEG組能夠更快的緩解患者癥狀(PEG對乳果糖：平均恢復時間1 d對2 d，P=0.01)。研究表明，對于急性肝性腦病患者，使用PEG治療效果比乳果糖更佳。

開展肝性腦病相關臨床試驗在實際中存在很多困難。急性發作和臨床情況的不均一性、自發緩解發生可能性、突發因素對病情的影響以及缺乏簡單可靠的方法評估疾病程度等使得臨床試驗開展艱難[3]。可喜的是，Rahimi等基于嚴謹的研究設計及可靠的統計學數據，使我們清楚看到PEG在肝性腦病急性發作患者中的治療效果。研究表明，PEG不僅在臨床治療上有極佳的效果，也有助于縮短住院時間，降低醫療成本。然而，這項研究仍存在局限性，比如入組患者需要由研究者進行篩選評估后確定，不可能為盲實驗。盡管實驗樣本量較小，但24 h初評結果足以支持PEG比乳果糖能夠更迅速的改善肝性腦病癥狀這一結論。通過24 h初評，可以發現乳果糖組對肝性腦病I期癥狀的患者，只有17%(1/6)得到了改善，這比在實際臨床工作中得到的比率要偏低一些。我們也無法從現有數據來評估，這一患者群體是否已經使用了足夠劑量的乳果糖。此外，在隨后的評估中還存在新的問題，兩組患者中有一小部分患者在24 h之后被允許同時使用乳果糖，但具體使用方法不詳。

盡管PEG溶液價格低廉，應用廣泛，但這一研究結論的普適性尚不明確。入組患者都來自同一中心，同時排除了入院7 d之內曾服用利福昔明或新霉素、就診之前曾服用1個劑量以上的乳果糖患者入組。篩選之后，仍有73%(136/186)的患者由于各種因素退出了研究。患者對PEG大多可耐受，25例患者中19例在4 h之內服用了4 L PEG，只有4例患者是通過鼻飼接受PEG的。沒有患者在服用后發生嘔吐或吸入性肺炎。基于患者對PEG良好的耐受性，與乳果糖相比，患者更喜歡在4 h內服用4 L PEG溶液來進行治療。但在試驗中心及北美文化圈以外或許很難推廣。因此在臨床實踐中，PEG的適用性可能會低于預期值。

對于肝性腦病嚴重程度的分級，目前尚無金標準，這也是其臨床研究難以進行的一個重要因素。在該項研究中使用的量表，降低了West Haven標準的主觀性，進一步優化了對患者精神癥狀變化程度的評估(尤其是在I期前驅期和II期昏迷前期)[3]。這需要接受過培訓的專科醫師結合體格檢查與神經心理學測試來評估患者病情，這一方法目前已經在一些研究中投入使用。然而肝性腦病患者的神經癥狀不具有特異性，這就需要另外使用神經心理學和/或神經生理學測試作為輔助診斷的工具。這一方式顯得尤其重要，接近一半入組患者均具有輕度肝性腦病癥狀。上述方法從多種角度評估患者癥狀可以增加陽性率，也可以與其他相關研究進行交叉對比[3，4]。

從機制學角度來說，乳果糖和PEG均作用于消化道，但是它們的作用機制不同(見圖1)[5]。PEG是滲透性溶質，服用后不存在離子交換，幾乎不影響腸道水、電解質、維生素的吸收，不干擾腸道正常菌群。乳果糖是不吸收性雙糖，可被腸道細菌分解成有機酸，酸化糞便，使其pH值降低。PEG降低氨吸收主要機制在于增加糞便中的氨排泄，而乳果糖還能夠影響腸道中氨生成。目前研究表明，通過6 h及24 h評估，可以發現乳(A) PEG是一種不可吸收，不被消化的溶質，可通過滲透性腹瀉增加糞便中氨排泄。

(B) 乳果糖為不吸收雙糖，可被腸道細菌分解成有機酸，從而降低糞便中PH值。乳果糖和有機酸(可被腸道部分吸收)具有多重療效。首先，可以引起滲透性腹瀉，增加糞便中氨清除量。其次，使結腸環境酸化：(1)通過促進NH3向NH4+轉化，增加糞便中氨鹽結合；(2)促進尿素酶陰性菌的增殖，從而減少氨生成。最后，乳果糖可減少小腸中谷氨酰胺酶依賴的氨生成，但具體機制尚未明確[8]。

縮寫：GLN-dep. NH3 prod：谷氨酰胺酶依賴的氨生成； GLS:谷氨酰胺酶。

圖1PEG和乳果糖治療肝性腦病可能作用機制

果糖(而非PEG)與血氨濃度下降相關。而目前還沒有任何證據可以從機制學上闡明PEG的優勢。

患者對于乳果糖和PEG均有很好的耐受性，而且不會出現較嚴重的不良事件，如導致電解質紊亂或腎功能不全。但是根據其他文獻報道，使用PEG后會導致血鉀水平下降。而低鉀血癥會使腎臟氨生成增加，促進酸排泄[6]。隨后而來的代謝性堿中毒會促使NH4+轉化成氣態NH3形式，使氨更易于在細胞間擴散。因此在未來的研究中，還需注意PEG潛在因素影響。目前研究表明，PEG會導致血鉀水平的下降，這或許是導致PEG未能降低血氨的因素。而PEG是否會影響腸道菌群及導致菌群移位在本項研究中尚未提及。盡管上述問題在肝硬化患者中鮮有報道，但有相關報道表明健康患者服用PEG后會出現腸道菌群變化[7]。而肝硬化患者中，PEG是否會導致影響腸道菌群，導致菌群移位，如果發生這些變化是否對患者有益，都還不甚明了。

綜上所述，Rahimi等研究為我們提供了除了目前正處于臨床前研究或臨床實驗的，如鳥氨酸乙酸苯酯、苯丁酸甘油、門冬氨酸鳥氨酸、谷氨酰胺酶抑制劑、二甲雙胍、微生態制劑、人工肝分子吸附再循環系統(MARS)等以外治療肝性腦病的新方法[1]。希望臨床醫生將來能從中受益，可以根據患者實際情況來選擇個性化的治療方案，開創肝性腦病治療的新紀元。該項研究的進行同時也引發了我們更多的思考，PEG是否適合重復使用？它的有效性、耐受性及安全性能否得到保證？腎功能不全的患者能否使用PEG？除了肝性腦病急性發作患者，PEG是否適用于所有類型的肝性腦病患者？對于難治性肝性腦病患者PEG是否有效？盡管這些問題需要通過具有更大樣本的臨床試驗來進行進一步的確認，但Rahimi等研究表明，在不久的將來，PEG很可能會成為治療肝性腦病急性發作患者的良藥。

(主要信息來源：Hepatology2015年第61卷第6期)

參考文獻

1Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology, 2014,60:715-735.

2Rahimi RS, Singal AG, Cuthbert JA,et al. Lactulose vs polyethylene glycol 3350—electrolyte solution for treatment of overt hepatic encephalopathy: the HELP randomized clinical trial. JAMA Intern Med,2014,174:1727-1733.

3Cordoba J. New assessment of hepatic encephalopathy. J Hepatol, 2011,54:1030-1040.

4Bajaj JS, Cordoba J, Mullen KD, et al. Review article: the design of clinical trials in hepatic encephalopathy—an International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) consensus statement. Aliment Pharmacol Ther,2011,33:739-747.

5Hammer HF, Santa Ana CA, Schiller LR, et al. Studies of osmotic diarrhea induced in normal subjects by ingestion of polyethylene glycol and lactulose. J Clin Invest,1989,84:1056-1062.

6Abu Hossain S, Chaudhry FA, Zahedi K, et al. Cellular and molecular basis of increased ammoniagenesis in potassium deprivation. Am J Physiol Renal Physiol,2011,301:F969-F978.

7Gorkiewicz G, Thallinger GG, Trajanoski S,et al. Alterations in the colonic microbiota in response to osmotic diarrhea. PLoS One,2013,8:e55817.

8van Berlo CL, van Leeuwen PA, Soeters PB. Porcine intestinal ammonia liberation. Influence of food intake, lactulose and neomycin treatment.J Hepatol,1988,7:250-257.

(本文編輯：張苗)

(收稿日期：2015-12-01)