大象為什么不會得癌癥

亞歷山大·納扎良

一些哺乳類動物不得不經受著腫瘤的折磨，另一些動物則擁有著幾近完美的免疫性。也許，我們能從它們身上發現蛛絲馬跡來戰勝癌癥。

預警寵物犬

位于美國加利福尼亞北部的塞瓦斯托波爾是一座寧靜的小城，但這種祥和偶爾也會被打破。去年冬天的一個深夜，28歲的警察尼克·貝力弗在酒吧旁的小巷子里追捕一個酒鬼，粗暴的酒鬼揮舞著酒瓶奮力抵抗，情急之下貝力弗按下了汽車遙控開關，一條名為弗蘭克的德國牧羊警犬立即從巡邏車跳出，咬住了酒鬼的胳膊，并成功將其制服。

出警時表現得異常兇猛的警犬弗蘭克，在貝力弗結束工作、帶著它回家后又成了一條非常溫順的寵物犬。但不久后，貝力弗的妻子在撫摸弗蘭克時，發現它的脖子上長了一個腫瘤。貝力弗帶弗蘭克去看獸醫，檢查后醫生給它開了抗生素，但沒有任何作用。弗蘭克食欲不振，無精打采地蜷縮在車庫的角落里。

貝力弗又帶弗蘭克去看了獸醫。經過更詳細的檢查，弗蘭克最終被確診為淋巴瘤。如果放任不管，弗蘭克必死無疑，然而想救活它，需要進行19周的化療，費用高達1萬美元，這比塞瓦斯托波爾警察局購買弗蘭克的價格高出3倍多。

貝力弗堅決地說：“不需要再考慮了。”是弗蘭克救了他的性命，這次換他來救弗蘭克。雖然塞瓦斯托波爾警察局會補貼一些治療費用，但遠遠不夠。因此，貝力弗想到了借助網絡募捐。最終，貝力弗通過網絡號召，籌集到近2萬美元，這讓他感到既高興又震驚。大多數的捐贈者都有一個共同點——他們的狗也曾得過癌癥。

狗在癌癥面前非常脆弱。品種不同，易患的癌癥種類也不同。瑞士伯恩山犬易得組織細胞肉瘤，而松獅犬等品種則易患口腔黑色素瘤。狗的這種特性很好地說明了癌癥的遺傳根基之深。為了將金黃色的鬃毛、長長的鼻口等特征代代相傳，將狗培育成純種的同時，也會帶來其他不好的遺傳特征。也就是說，純種狗漂亮的外表下隱藏著癌癥危機。人類也是一樣。例如，具有德裔猶太人背景的女性很容易患由BRCA基因變異引起的乳房癌。

雖然有些品種的狗易得癌癥，但有些則不是這樣。進化生物學家、心臟病專科醫生芭芭拉·赫洛維茲和科學專業記者凱瑟琳·鮑爾斯在共同撰寫的《共病時代（Zoobiquity： The Astonishing Connection Between Human and Animal Health）》一書中提到比格獵犬和臘腸犬相對不易得癌癥。“這些品種的狗似乎具有阻擋癌癥的某種特異功能。”但沒有人知道究竟是何種特異功能。

狗容易得癌癥的另一個原因是它們常處于現代文明的產物和副產品——毒性物質中。北卡羅來納州立大學狗癌癥研究所所長馬修·布林說：“狗呼吸的空氣、喝的水和人類一樣。”寵物犬和人類以相似的程度吸收著家具中的甲醛、塑料餐具中的雙酚A、烤肉中的多環芳烴等潛在致癌物質。

近來，布林所長調查了美國狗癌癥高發地區。結果顯示，如果某一地區的地下水存在毒性物質或其附近的工廠排放粉塵，那么相較于人類來說，癌癥首先會出現在狗的身上。布林所長說，美國約有8000萬家庭（接近全部家庭的一半）養狗，寵物犬和礦坑中毒氣預警器的作用一樣，可以對癌癥的發生提前發出警告。

像布林所長這樣，為了了解癌癥而對動物展開研究的學者越來越多。奈特森·赫洛維茲博士說：“鳥、魚和哺乳類動物所患的疾病中大多數都和人類一樣，因此如果不做此類研究，從科學上來講是不負責任的。”

也有一些哺乳類動物不會得癌癥，雖然很少見。最具代表性的就是大象和鯨。

為了更加詳細地了解在人類和動物身上都會出現的癌癥，最近我約見了約書亞·希普曼博士。他的父親是美國國立衛生研究院（NIH）和耶魯大學的腫瘤學家。時光回到1989年，希普曼博士15歲那年，在初夏的某一天，他從2樓房間下樓去吃晚飯的時候，父親用雙手抓住了他的脖子。但不是掐脖子，而是摸他的淋巴結。淋巴結腫脹，很有可能是癌癥的前兆。父親眼中的懷疑用雙手得到了證實。經過檢查，希普曼得了十幾歲孩子很容易患的何杰金氏淋巴瘤。那個夏天，他每天都要接受放射線治療，到了晚上，會因副作用而嘔吐不止，第二天一早又要接著去醫院。這是一種非常殘忍的治療。但幸運的是，經過治療他痊愈了。

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希普曼博士說，在接受抗癌治療后，他非常討厭醫院、醫生、癌癥這些字眼，連聽都不愿意聽。但隨著時間的流逝，這種憎惡也逐漸消失，就像命中注定一樣，他開始對兒童癌癥產生興趣。現在他在猶他大學山間一家兒童醫院（Intermountain Primary Childrens Hospital）為患癌癥的孩子們治療，這些孩子所患的癌癥與26年前他得的癌癥很相似。他還抽出很多時間研究癌癥的遺傳學作用。

希普曼博士在布朗大學讀PLME（本科學士加醫學博士8年一貫制）課程時，曾在社區醫院做過醫療服務。在那里他遇見了一個剛滿7歲名為德里克·丘特的白血病患者。丘特正面臨著死亡的威脅，其他的志愿者紛紛勸說希普曼不要和他走得太近，但希普曼沒有聽。因為他仿佛在這個孩子身上看到了自己的過去。他與丘特十分親密。丘特曾說：“你是我唯一的朋友。”之后丘特離開了人世，這給希普曼博士帶來了巨大的打擊。

丘特的死讓希普曼博士下定決心一定要征服癌癥這種可惡的疾病。正是這一精神引領著他不斷刻苦研究。從布朗大學畢業后，他來到了斯坦福大學，并對如何減輕癌癥晚期兒童患者的病痛產生了興趣——當治療已經不可能時，幫助病人安詳地死去。2003年，他和妻子莫林在斯坦福大學校園附近的加利福尼亞州門洛帕克市買了房子，他們養了一條伯恩山犬，取名“羅迪”。有人告誡他這種狗容易得組織細胞腫瘤，但當時他并不以為然。

2008年，希普曼博士在猶他大學研究兒童癌癥和遺傳學。他注意到，有些孩子似乎天生就帶有易患癌癥的基因。猶他州是非常適合研究世系癌癥的地方，因為摩爾門教的信徒們多為大家族，且重視族譜。

2010年，希普曼博士舉家搬往鹽湖城時，羅迪得了癌癥。這時，他才想起了那句勸告——伯恩山犬容易得某種癌癥。他忽視了根基深厚的遺傳風險。但此時羅迪已經沒有治愈的希望了，沒過幾個月它便離開了人世。

“皮托的悖論”

羅迪為什么會得癌癥？狗到了10歲，因癌癥而死亡的概率高達50%。希普曼博士認為，這不僅是對養寵物犬的人的經驗教訓，也將對所有人類產生幫助。不久后，他參加了在華盛頓舉行的遺傳學會議。

會上一篇有關伯恩山犬的遺傳癌癥發病風險的論文引起了他的注意。希普曼博士立即與論文的作者取得了聯系，其中一位就是北卡羅來納州立大學狗癌癥研究所的布林所長。兩人很快熟悉起來。雖然希普曼博士的研究方向是人，布林所長的研究方向是犬，但他們在研究同一個問題：癌是如何隱藏在基因中、以何種路徑遺傳，又是從何時、如何開始攻擊的。他們認為，人和狗的癌癥發病機制歸根結底是相同的。

2012年夏天，希普曼博士參加了進化醫學和比較腫瘤學（對比研究不同物種之間的癌癥的學科）會議。在主旨發言人中，有一位研究癌癥和進化的亞利桑那州大學教授卡洛·梅里亞。通過和梅里亞教授的交流，希普曼了解到癌癥最大的未解之謎之一——“皮托的悖論（Petos Paradox）”。

這一假說是以20世紀70年代英國牛津大學醫學統計學家理查德·皮托的名字來命名的。體型越大，細胞的數量就越多，細胞分裂時受損的DNA也隨之增多，因而發展成腫瘤、患癌的機率似乎也增大了，但事實并非如此，這一現象被稱為“皮托的悖論”。

與人類相比，鯨、大象這種大型哺乳類動物擁有更多的細胞。那么，這些動物不是應該比人類更容易得癌癥嗎？舉例來說，鯨的細胞比人類多1000倍，但鯨患癌的機率卻遠低于人類，它們可以長時間地抵抗癌癥（一些須鯨的壽命可達200歲）。此外，大象的細胞比人類多100倍，一些大象的壽命可達60年。

梅里亞教授解釋說：“大型動物的癌癥問題通過進化來解決。”物種通過繁殖來延續，大型哺乳類動物的妊娠時間很長。大象約為22個月，鯨約為18個月，而且大象即使超過50歲仍舊可以繁殖。大象可以抑制癌癥的發生直到最大可繁殖年齡，并將這種癌癥抑制基因遺傳給后代。

相反，老鼠的壽命很短，它們繁殖早且頻繁。大多數的人類也更容易在完成繁殖任務后的中壯年后期患癌癥。人類可以抑制癌癥的發生直到我們結束生育、撫養子女。這也是為什么希普曼博士說癌癥是與老化有關的疾病。

高齡人類的患癌概率最高，大象和鯨繼承的強大遺傳基因也許可以成為抑制它們癌癥的鑰匙。大象和鯨的體內到底有什么秘密，可以如此長久地抑制癌癥？約有25%的美國人因癌癥而死亡，而體重超過1300kg的白鰭豚因癌癥而死亡的概率為18%，大象則不到5%，這是為什么呢？是什么秘密地保護著大象，我們又該如何復制？

梅里亞教授說：“到目前為止，癌癥醫學只注重分子特征，而忽視這些事實。‘如何解決折磨人類的癌癥這一問題也許更為重要。”

大象的啟發

2012年的某一天，希普曼博士拗不過妻子，推開忙碌的日程，帶著孩子一起來到了鹽湖城外環的霍格爾動物園。在大象之家，講解員埃里克·皮特森向游客們說明了大象的耳朵為什么那么大。大象不流汗，為了調節體溫，就扇動大耳朵使低溫的血液在身體各處循環。工作人員還會每周抽檢一次大象的血液。

這讓希普曼博士明白，大象擁有的基因優勢就存在于它的血液細胞中。希普曼博士立即將皮特森招致麾下，加入自己的研究團隊。

皮特森同意參與研究也有自己的理由。在非洲，每天約有96頭大象被偷獵者殺害。如果人們知道大象擁有治癌的線索這一事實，就會更加力地保護它們。“沒有人會拒絕治療兒童癌癥的方法，這是同時拯救人類和大象的機會。”

2012年以來，研究一直都在重復著同一個過程。皮特森在動物園中采集大象的血液后送到希普曼博士的實驗室，研究人員分離血液細胞，研究大象如何抗癌。

他們幾乎可以確信，研究得出的答案將與在細胞世界中扮演著警察角色的腫瘤抑制基因TP53有關。在復制有DNA缺陷的細胞時，TP53會生成號稱“遺傳基因的守護天使”的p53蛋白質，中斷復制過程直到修復DNA，或促進不可修復DNA的壞死。

人類有2個TP53基因，分別從父母雙方各遺傳一個。而大象則有40個TP53。也就是說，抑制腫瘤的能力比人類強20倍。這其中有19對（38個）是逆基因（retrogene），它們相互作用，能夠阻擋癌癥。

人體內許多的細胞不斷地分裂，從這一點上來看，TP53對于癌的抑制無疑是出色的。南卡羅來納大學凱克醫科研究生院的腫瘤學家吉里達蘭·拉姆辛格博士說：“有2個TP53就已經很不錯了，有20個簡直太偉大了。”

希普曼博士的研究團隊發現，大象體內p53蛋白的作用與人體不同。大象的p53不用于修復受損的DNA，僅用于促進其壞死。這說明，消除受損細胞比修復能更有效地防止癌癥。

這些知識該怎樣用于人類的癌癥治療呢？現在還不得而知。一些專家認為，雖然大象的癌免疫性研究很有趣，但并沒有什么作用。加利福尼亞大學（舊金山分校）海倫·迪勒家庭綜合癌癥中心的艾倫·阿什沃斯院長指出，希普曼博士研究的比較腫瘤學雖然具有“非凡的洞察力”，但與征服癌癥可能還有一定的距離。“即使可以應用，開發出具體的方法還需要很長的時間。”

希普曼博士相信，最終會開發出一種化學物質，它可以仿照擁有豐富的p53的大象的生理環境，或是找到一種方法可以將大象的p53直接注入到人體內。

特別是李法美尼癥候群（Li-Fraumeni syndrome：LFS）問題。這種疾病是由于生殖細胞變異，而導致人體所有細胞中的2個TP53基因之一受損。攜帶LFS的人患癌的概率為90%，是普通人的兩倍以上（一般美國男性的患癌概率為43%，女性為38%）。LFS的遺傳可能性為50%，并且由于患有癌癥的時間早、概率大、死亡率高，LFS的攜帶者將一直受到癌癥噩夢的折磨。

希普曼博士再次來到霍格爾動物園，他徘徊在大象的面前，看著皮特森從大象的耳中采集血液，堅定地說：“治療癌癥的方法就在這里。”

[譯自韓國《新聞周刊》]