提高健腎片硬度的工藝研究

顧和亞　趙林鋼　吳磊

【摘 要】 目的：探索提高健腎片硬度的工藝方法。方法：采用比較法，羥丙基甲基纖維素（HPMC）為黏合劑參照，考察黏合劑淀粉漿加入方法、改變片芯直徑對硬度的影響。結(jié)果：將黏合劑淀粉漿直接加入醇提浸膏（粉）中，相當(dāng)于HPMC為黏合劑的硬度；直徑小的片芯硬度大于直徑大的片芯。結(jié)論：將黏合劑淀粉漿直接加入醇提浸膏（粉）中以及縮小片芯直徑，兩種方法均可提高健腎片的硬度。

【關(guān)鍵詞】 黏合劑；片芯直徑；硬度

【中圖分類號(hào)】R283.6 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2016）06-0028-02

健腎片為薄膜包衣片，為我院醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，處方由黃芪、青風(fēng)藤、茯苓、石韋、澤瀉、僵蠶等中藥組成，因其全部飲片按工藝經(jīng)提取成浸膏、干燥后壓片，是中藥全浸膏片[1]。對于中藥全浸膏藥片采取薄膜包衣，難度除了在于制備合格片芯外，還需包衣材料具有隔潮性能[2]。而硬度和脆碎度是考察合格片芯的條件之一。

健腎片生產(chǎn)工藝復(fù)雜，成型的重現(xiàn)性不穩(wěn)定，常因裂片而返工。課題組對該品種各批次生產(chǎn)工藝數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、比較，認(rèn)為硬度均值能達(dá)到1kg/mm2以上才能較好地解決因硬度不足而引起的包衣裂片問題。因此，對包衣工藝及質(zhì)量而言，提高片芯的硬度是一個(gè)重要工藝方法及技術(shù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 ZPW-21B旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天和制藥機(jī)械有限公司）；YK-160搖擺式顆粒機(jī)（常州市益民干燥設(shè)備有限公司）；CT-C熱風(fēng)循環(huán)干燥箱（常州益民干燥設(shè)備有限公司）；CTY-2A型片劑脆碎硬度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；四用不銹鋼帶表卡尺（航空航天工業(yè)部長風(fēng)機(jī)械總廠量具刀具廠）。

1.2 材料 健腎片及浸膏（自制）；淀粉（藥用，安徽山河藥用輔料有限公司）；羥丙基甲基纖維素（HPMC，安徽山河藥用輔料有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 改變黏合劑加入節(jié)點(diǎn)對硬度的影響 HPMC（羥丙基甲基纖維素）是一種優(yōu)良的黏合劑[3]。用HPMC依大生產(chǎn)工藝，對水提、醇提浸膏粉混合后制粒，硬度均值能達(dá)到1kg/mm2以上，能較好地解決健腎片因硬度不足而引起的裂片問題。但是，只有經(jīng)過制劑再注冊，得到批準(zhǔn)后，HPMC才可應(yīng)用于大生產(chǎn)。健腎片生產(chǎn)工藝是將水提、醇提浸膏粉混勻，用黏合劑淀粉漿及適量乙醇制粒，干燥后進(jìn)行壓片。但實(shí)際生產(chǎn)中，制片時(shí)經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生裂片，分析其原因?yàn)榇继岵糠逐ば圆蛔悖瑢?dǎo)致片芯硬度不強(qiáng)。因此嘗試改變黏合劑投入的節(jié)點(diǎn)，考察黏合劑加入方法對硬度的影響。

2.1.1 黏合劑淀粉漿對硬度的影響 將水提浸膏粉、加入黏合劑的醇提浸膏粉分別制粒，混勻后壓制得素片A007；另將淀粉改用HPMC為黏合劑，壓制素片（B1），測定兩種工藝片劑硬度，結(jié)果見表1。

結(jié)果表明，黏合劑淀粉漿加入醇提浸膏粉中，所得素片的硬度超過1kg/mm2，均值達(dá)到2.03kg/mm2。

2.1.2 黏合劑淀粉漿不同加入方式對硬度的影響 將水提、醇提浸膏粉混合，加入黏合劑淀粉漿制粒，改為將黏合劑淀粉漿加入醇浸膏中，進(jìn)行濃縮、干燥，所得的浸膏粉與水提浸膏粉混合再制粒，壓制得素片A008；另將淀粉改用HPMC為黏合劑，壓片，得素片（B2），測定兩種工藝片劑硬度，結(jié)果見表2。

結(jié)果表明，黏合劑淀粉漿加入醇提浸膏中，濃縮、干燥，所得素片的硬度超過1kg/mm2，均值達(dá)到2.31kg/mm2。

2.1.3 黏合劑淀粉直接加入醇提浸膏粉中對硬度的影響 將干淀粉作為黏合劑與醇提浸膏粉混勻，制得的顆粒與水提部分的顆粒混合、壓片。結(jié)果裂片顯現(xiàn)，硬度值在0.3kg/mm2左右，難以繼續(xù)下一工序，說明干淀粉無黏合作用。

2.2 片芯直徑對硬度的影響 《中國藥典》[4]對片劑沒有直徑、厚度方面的具體規(guī)定。但在片重不變的情況下，增加素片厚度、減小素片直徑，硬度有一定的提高。因此嘗試縮小沖頭直徑，考察不同直徑的片芯對硬度的影響。

2.2.1 片芯自由落地未裂次數(shù)試驗(yàn) 采用老工人的經(jīng)驗(yàn)之法，即2米高處，讓素片自由落地，未裂的次數(shù)越多，表明素片的脆碎度越低、硬度越高。將直徑由10mm改為9mm，嘗試縮小沖頭直徑，考察不同直徑的片芯對硬度的影響。結(jié)果見表3。

由表3可知，批號(hào)1309007、1311008改變黏合劑投入節(jié)點(diǎn)，即黏合劑淀粉漿直接加入醇提浸膏部分，與水提浸膏部分各自分別制粒，干燥后再混勻進(jìn)行壓片，片芯未裂的情況。批號(hào)1308005是在縮小片芯直徑的情況下，片芯未裂的情況。從表中可以看出，二種方法，片芯的未裂的次數(shù)均有提高。

2.2.2 片芯直徑對硬度的影響 由表4可知，在只改變沖頭直徑即縮小片芯直徑的情況下，用CTY-2A型片劑脆碎硬度測定儀測得片芯的硬度值也能達(dá)到1.0kg/mm2以上。依據(jù)體積公式V=1/4πR2H（R為直徑，H高度），片重不變、假定素片比重系數(shù)§不變，直徑10mm改為9mm，則片厚度變化之比是1.02/0.92≈1.2345，經(jīng)過四用不銹鋼帶表卡尺實(shí)際測量，片芯直徑縮小1mm，厚度均值4.16mm，與我院另一品種保腎片厚度（均值4.20mm）相當(dāng)。增加的厚度肉眼不易覺察，也不影響吞服。

3 討論

中藥浸膏片，生產(chǎn)中遇到的問題較多，不同批號(hào)的提取得率基本不同，導(dǎo)致批與批間硬度差異較大，但片芯生藥含量是批批相同。生產(chǎn)中，壓制成的片芯能否包衣，片芯的硬度和脆碎度是重要的考察指標(biāo)。對包衣工藝及質(zhì)量而言，提高片芯的硬度是一個(gè)重要指標(biāo)。

實(shí)驗(yàn)表明，黏合劑淀粉漿加入醇提浸膏中的效果相當(dāng)于HPMC產(chǎn)生的黏合作用。改變輔料可以克服裂片現(xiàn)象，但制劑再注冊手續(xù)多、周期長，勢必影響臨床使用。通過改變黏合劑投放節(jié)點(diǎn)的辦法，即將黏合劑直接加入醇提浸膏（粉）中的辦法，可以提高健腎片的硬度，解決了因硬度不足產(chǎn)生的裂片現(xiàn)象。

采用縮小片芯直徑的方法，也能提高健腎片的硬度。且增加的厚度肉眼不易覺察，也不影響吞服。片劑外觀應(yīng)完整光潔，色澤均勻；應(yīng)有適宜的硬度，以免在包裝、貯運(yùn)過程中發(fā)生碎片[4]。研究采用的兩種方法，沒有改變批生產(chǎn)工藝規(guī)范的輔料及主藥用量，也沒有超出《中國藥典》的規(guī)定。提高片芯硬度后，中間體檢測片劑的崩解時(shí)限，依《中國藥典》崩解時(shí)限檢查法（附錄Ⅻ A）檢查，全部符合規(guī)定。且成型的重現(xiàn)性穩(wěn)定，為大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)提供了技術(shù)保障。

參考文獻(xiàn)

[1]張?jiān)矗芮倜茫邼? 中藥半浸膏薄膜衣片的成型工藝考察[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（2）：24.

[2] 郝素梅，石麗榮，楊抒寧.中藥全浸膏片薄膜包衣方法研究[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2006，12（12）：19.

[3] 王風(fēng)光.羥丙甲纖維素在藥物制劑研制方面的研究與應(yīng)用[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2014，12（3）：278.

[4] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典（一部）[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

（收稿日期：2015.12.31）