復方甘草酸苷在卵巢癌患者術后輔助化療效果的臨床研究

黃　平，郭　亮，裴新偉，姚海榮，程建新(.河北省滄州市中心醫院婦一科，河北 滄州 06000;2.河北醫科大學第四醫院婦科，河北 石家莊 0500)

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·論著·

復方甘草酸苷在卵巢癌患者術后輔助化療效果的臨床研究

黃平1，郭亮1，裴新偉1，姚海榮1，程建新2*(1.河北省滄州市中心醫院婦一科，河北 滄州 061000;2.河北醫科大學第四醫院婦科，河北 石家莊 050011)

[摘要]目的探討甘草酸在婦科晚期惡性卵巢癌患者術后化療過程中減少不良反應、改善臨床癥狀及保護肝功能的作用。方法選擇卵巢癌患者60例，隨機分為觀察組和對照組各30例，均采用紫杉醇、卡鉑化療方案：紫杉醇60～90 mg/m2,第1、8、15天;卡鉑(AUC=5),第1天。觀察組于化療日起給予復方甘草酸苷注射液60 mL加入10%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，1次/d，連續10 d，之后改服用復方甘草酸苷片150 mg/次，3次/d至下一療程開始。觀察患者化療前及化療4周期白細胞、臨床癥狀、肝功能、T淋巴細胞及病情預后變化。結果觀察組與對照組在白細胞降低發生率、化療后臨床癥狀變化發生率、糾正肝功能異常以及CD3+、 CD4+、 CD8+、 CD4+/CD8+變化方面差異均有統計學意義(P<0.05)。結論復方甘草酸苷能使卵巢癌患者化療期間不良反應、臨床癥狀及免疫抑制得以明顯改善，能有效糾正卵巢癌患者化療期間出現的肝功能異常,對腫瘤預后無影響。

[關鍵詞]卵巢腫瘤；甘草酸；放化療，輔助

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.03.007

復方甘草酸苷是從甘草中提取的一種含2%甘氨酸、0.2%甘草酸苷、0.1%鹽酸半胱氨酸的復合物。卵巢癌患者化療期間會出現一系列不良反應而影響化療的正常進行。本研究通過探索婦科腫瘤患者化療期間輔以復方甘草酸苷后與對照組免疫指標、肝功能、療效評價、不良反應(主要為白細胞下降)及臨床癥狀的變化規律，從而達到輔助臨床工作的目的，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年6月—2014年9月在河北省滄州市中心醫院接受治療的卵巢癌患者60例，均經手術治療和病理學確診，隨機分為觀察組和對照組各30例。觀察組年齡33～79歲，平均(53±18)歲；對照組年齡35～76歲，平均(54±15)歲。2組年齡差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2納入與排除標準納入標準：①卵巢癌無化療禁忌證的患者；②無心、肺、肝、腎疾病的患者；③無造血系統及神經系統疾病的患者。排除標準：①化療期間有輸血的患者；②化療期間有感染的患者；③化療前有發熱的患者。

1.3方法2組均采用紫杉醇、卡鉑化療方案：紫杉醇60～90 mg/m2,第1、8、15天；卡鉑(AUC=5)第1天。觀察組于化療日起同步開始給予復方甘草酸苷注射液60 mL加入10%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，1次/d，連續10 d，之后改服用復方甘草酸苷片150 mg/次，3次/d至下一療程。分別記錄化療前及化療4周期2組患者T細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)、 白細胞、臨床癥狀、肝功能及預后的變化。所有患者每周查血常規2次、肝腎功能1次，當白細胞≤2.5×109/L時給予重組人粒細胞集落刺激因子150 μg皮下注射，并于24 h后復查血常規，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制應用抗生素預防感染。4個療程后評價療效：化療不良反應、臨床癥狀、肝功能、免疫指標及預后。

1.4腫瘤判定標準2013年卵巢癌國際婦產科聯合會新分期 Ⅰ期 腫瘤局限于卵巢或輸卵管；Ⅱ期腫瘤累及一側或雙側卵巢或輸卵管并有盆腔擴散或原發性腹膜癌；Ⅲ期腫瘤累及單側或雙側卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌，伴有細胞學或組織學證實的盆腔外腹膜轉移或證實存在腹膜后淋巴結轉移；Ⅳ期超出腹膜外的遠處轉移。

1.5療效評價腫瘤客觀療效評定參照WHO實體瘤療效評價統一標準。不良反應根據WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應標準(主要為白細胞減少)：0度為≤1.25正常值上限；Ⅰ度為1.26～2.5正常值上限；Ⅱ度為2.6～5正常值上限；Ⅲ度為5.1～10正常值上限；Ⅳ度為>10正常值上限。臨床癥狀：記錄化療前及化療后臨床癥狀情況。免疫功能：T細胞亞群水平標準(美國BD流式細胞儀結果參照標準)。肝功能：有效，檢測值完全正常；部分有效，檢測值降低但未正常；穩定，檢測值無變化；無效，檢測值升高。

1.6統計學方法應用PEMS 3.1 統計軟件包進行數據處理。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.12組化療效果比較觀察組化療效果明顯優于照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.22組臨床癥狀比較化療4周期后觀察組嘔吐、納差、乏力、肝區痛和腹脹癥狀發生率明顯少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.32組化療前后T淋巴細胞變化2組化療前CD3+、 CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+差異均無統計學意義(P>0.05)?；熀髮φ战MCD3+、CD4+、CD4+/CD8+較化療前明顯降低(P<0.05)，CD8+較化療前明顯升高(P<0.05)；觀察組CD8+較化療前降低(P<0.05)，CD4+/CD8+明顯升高(P<0.05)；化療后2組以上指標差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.42組肝功能改善比較化療4周期后觀察組肝功能指標ALT、AST改善明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.52組化療不良反應比較觀察組白細胞降低發生率較對照組明顯減少，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表1　2組治療后4個周期療效比較

表2　2組化療后臨床癥狀改善比較

表32組治療前后T淋巴細胞變化

Table 3The changes of therapeutic T lymphocyte subsets before and after 4 cycles of chemotherapy

組別CD3+(%)化療前化療后CD4+(%)化療前化療后CD8+(%)化療前化療后CD4+/CD8+化療前化療后觀察組56.43±3.7557.07±3.8535.60±3.5036.67±3.6029.83±3.0226.60±3.90*1.19±0.031.52±0.13*對照組56.60±3.8551.03±3.60*36.33±3.2032.01±2.70*30.10±2.7735.57±3.82*1.18±0.020.92±0.09*t0.1736.2760.8415.6720.2418.9991.51920.785P0.8630.0000.4030.0000.8110.0000.1340.000

*P<0.05與化療前比較(配對t檢驗)

表4　2組化療后肝功能改善比較

表5　2組化療后白細胞下降率比較

3討論

復方甘草酸苷為抗炎藥、細胞保護藥，甘草酸苷主要用于亞急性肝功能衰竭的治療[1]，后來陸續發現其具有抗病毒、抗潰瘍、抗氧化、解毒、抗腫瘤等作用[2]。隨著病毒學、腫瘤免疫學、細胞免疫及分子生物學的發展，認為甘草酸對免疫調節的影響比較復雜。

3.1甘草酸苷免疫調節作用由于化療藥物有致淋巴細胞減少的不良反應，同時大多數化療藥物通過誘導凋亡殺死靶細胞，凋亡的腫瘤細胞是免疫耐受原，因此化療后機體免疫功能低下。然而化療導致淋巴細胞減少的同時，機體可通過免疫系統重建，使淋巴細胞出現自穩性增生，誘導記憶樣表型T細胞出現，且免疫應答反應能夠被化療藥物誘導的調亡腫瘤細胞有效誘發，使抗腫瘤免疫性增加，并對免疫治療起協同作用[3-6]。本研究結果顯示對照組中具有識別腫瘤細胞的CD3+T淋巴細胞亞群和輔助T淋巴細胞亞群CD4+明顯降低，抑制性T淋巴細胞亞群CD8+明顯升高，CD4+/CD8+明顯下降；而觀察組CD3+、CD4+沒有下降且小幅升高，CD8+下降，CD4+/CD8+升高。顯示甘草酸的應用加強了化療藥物對婦科晚期卵巢癌患者免疫抑制狀態調節[7]。

3.2甘草酸苷保護肝功能作用卵巢癌患者為消耗性疾病，加上大型手術的創傷，肝功能較易受到不同程度的影響。改善化療藥物性肝損害對于需要長期多次化療的婦科晚期卵巢癌患者具有重要的臨床意義。動物實驗表明，甘草甜素具有促進肝細胞再生作用，同時可使肝臟纖維細胞的增生受到抑制，降低肝硬化的發生率[8]。甘草酸苷通過作用于激素受體，影響離子通道(即抑制鈣離子內流)，激活或抑制酶的活性，調節膽堿能神經的興奮性和物質代謝，具

有腎上皮質激素樣作用，有明顯的抗炎、減輕病理免疫反應作用[9-10]。資料顯示其能抑制多種炎癥介質釋放及具有膜穩定、抗炎、調節膽紅素代謝、保護肝細胞膜、抗肝纖維化等作用。其中18a-甘草酸親脂性好，能有效保護D-氨基半乳糖誘導的大鼠急性肝損傷[11-13]。本研究中觀察組肝功能異常發生率明顯低于對照組，對ALT和AST改善有效和部分有效率均高于對照組。這與其他相關研究結果相一致[14]。

3.3化療不良反應及臨床癥狀方面手術后抗腫瘤藥物致使患者出現全身不良反應，使機體免疫功能下降，從而不利于抗癌治療的系統性。近年來有研究發現，小鼠免疫系統腹膜內使用甘草酸后白細胞總數增加了5倍。α-酯酶陽性細胞和骨髓細胞在應用甘草酸后也相應增加，甘草酸與抗原作用可使脾內特異性抗體滴度和空斑形成細胞增加，顯著抑制遲發型超敏反應[3，10]。 本研究觀察組白細胞下降率明顯低于對照組，臨床癥狀改善也明顯優于對照組，充分顯示了甘草酸苷對卵巢癌化療不良反應具有保護作用。

綜上所述，本研究觀察組不良反應、化療臨床癥狀即肝功能損害發生率及淋巴T細胞較對照組明顯改善。說明復方甘草酸苷能改善卵巢癌患者化療期間免疫抑制，并使不良反應得以明顯改善，能保證化療順利完成，有望成為卵巢腫瘤患者化療期間常規輔助化療用藥。

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(本文編輯：劉斯靜)

Clinical study of effects of compound glycyrrhizin on postoperative adjuvant chemotherapy in ovarian cancer patients

HUANG Ping1， GUO Liang1， PEI Xin-wei1， YAO Hai-rong1， CHENG Jian-xin2*

(1.Depatment of Gynaecology and Obstetric, the Central Hospital of Cangzhou City, Hebei Province,Cangzhou 061001, China; 2.Depatment of Gynaecology and Obstetric, the Fourth Hospital of Hebei University, Shijiazhuang 050011, China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effects of glycyrrhizic acid in reducing the side effects, improving clinical symptoms and protecting liver function in the patients with gynecologic malignant ovarian cancer after chemotherapy. MethodsA total of 60 cases of patients with ovarian cancer were randomly divided into 2 groups: the observation group(n=30 )and the control group(n=30 ). The paclitaxel (Toxal 160-90 mg/m2,Day 1, 8, 15) and carboplatin(Carbo [AUC=5], Day 1) were used in two groups. The changes of clinical indexes in two groups were studied after 4 cycles of chemotherapy. The treatment group was given with compound glycyrrhizin injection(60 mL in 10% glucose solution 250 mL intravenous infusion, one time per day for 10 consecutive days), then taking compound glycyrrhizin tablet(150 mg one time, 3 times one day). The changes of leukocytes, clinical symptoms, liver function, CD3+ , CD4+, CD8+, CD4+/CD8+ and prognosis in patients before and after 4 cycles of chemotherapy were monitored. ResultsThere were significant differences in the incidence of leukopenia, improving the abnormal liver function,the clinical symptoms and changes of CD3+ , CD4+, CD8+ , CD4+/CD8+ between two groups(P<0.05). ConclusionCompound glycyrrhizin can improve the side reaction, liver function, clinical symptoms and immunosuppression in ovarian cancer patients during chemotherapy. However, it has no effect on tumor prognosis.

[Key words]ovarian neoplasms； glycyrrhizic acid；chemoradiotherapy, adjuvant

[中圖分類號]R737.31

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)03-0272-04

[作者簡介]黃平(1978-)，女，河北滄州人，河北省滄州市中心醫院主治醫師，醫學碩士，從事婦科疾病診治研究。*通訊作者。E-mail：15103172736@139.com

[收稿日期]2015-02-02；[修回日期]2015-03-08