硫酸依替米星致嚴重不良反應文獻分析

2016-04-19 02:03:25徐學君程幼苗徐德琴

安徽醫藥 2016年3期

徐學君，程幼苗，徐德琴

(武警安徽省總隊醫院藥劑科，安徽合肥　230061)

硫酸依替米星致嚴重不良反應文獻分析

徐學君，程幼苗，徐德琴

(武警安徽省總隊醫院藥劑科，安徽合肥230061)

摘要:目的探討硫酸依替米星致不良反應(ADR)的一般規律，避免嚴重ADR發生，促進臨床合理用藥。方法以“依替米星”及其商品名稱為題名檢索詞，檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普期刊全文數據庫1997—2015年收錄的有關硫酸依替米星引起ADR的文獻資料，篩選并收集相關報告，按年齡、性別、給藥途徑、原患疾病、ADR發生時間、累及器官/系統及臨床表現、過敏史、轉歸等進行統計、分析。結果經檢索，硫酸依替米星致嚴重ADR文獻20篇，共20例。ADR在60歲以上人群中發生最多(30.00%)；用藥在30 min內發生ADR(65.00%)，主要累及全身性損害(72.73%)、泌尿系統損害(18.18%)，臨床主要表現形式為神經肌肉阻滯(36.36%)、過敏反應(31.82%)、腎功能異常(18.18%)。85.00%的患者痊愈，15.00%患者緩解。結論臨床應警惕硫酸依替米星引起的神經肌肉阻滯、過敏反應和腎功能異常，確保臨床用藥安全。

關鍵詞:硫酸依替米星；不良反應；文獻分析

硫酸依替米星(etimicin sulfate)為國內首創的半合成氨基糖苷類抗生素，具有光譜抗菌性質，主要通過作用于細胞體內的核糖體，抑制細菌蛋白質的合成而發揮殺菌作用，臨床主要用于革蘭陰性菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌等敏感菌株引起的呼吸道、泌尿生殖系統、腹腔、皮膚和軟組織等感染[1]。近年文獻報道，硫酸依替米星治療急性腸道感染、聯合大觀霉素治療淋病、聯合莫西沙星治療耐多藥肺結核以及聯合頭孢菌素治療支氣管擴張伴銅綠假單胞菌感染、老年重癥社區獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性發作，療效顯著，安全性好[2-8]。隨著硫酸依替米星在臨床的廣泛應用，其所致ADR的報道日趨增多。筆者通過文獻檢索，收集硫酸依替米星在國內應用于臨床后所致嚴重ADR的報道，進行統計、分析，探討其引起嚴重ADR的一般規律，為臨床安全使用硫酸依替米星提供參考。

1資料與方法

1.1資料來源以“依替米星”和其商品名稱為題名檢索詞，檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普期刊全文數據庫1997—2015年收錄的有關硫酸依替米星引起ADR的文獻資料，篩選并收集相關報告。

1.2納入及排除標準納入標準:病例報道；無重要信息(如年齡)缺失，可進行因果判斷。排除標準:非病例報道；同一病例重復報道；二次文獻或綜述；超量用藥；因果判斷為不可能的病例。

1.3統計內容及方法將ADR所涉及患者的年齡、性別、原發疾病、用藥情況、ADR發生時間、ADR累及器官/系統及臨床表現、過敏史、ADR轉歸等，應用Excel表格進行統計、分析。

2結果

最終納入報道硫酸依替米星致嚴重ADR的文獻20篇，共涉及患者20例。

2.1患者一般情況20例患者中，男性9例(45.00%)，女性11例(55.00%)，男女比例為1∶1.22,；年齡最小者28歲，最大者78歲，其中20～29歲1例(5.00%)，30～39歲4例(20.00%)，40～49歲5例(25.00%)，50～59歲4例(20.00%)，發生ADR最多的年齡范圍是≥60歲，共6例，占總例數的30.00%。

2.2原患疾病和過敏史20例患者中，呼吸道感染4例(20.00%)，肺部感染4例(20.00%)，消化道感染3例(15.00%)，泌尿系感染3例(15.00%)，術后預防感染3例(15.00%)，外傷1例(5.00%)，腰痛并雙下肢疼痛1例(5.00%)，急性粒細胞性白血病1例(5.00%)。20例患者中，無過敏史8例(40.00%)，對青霉素和其他藥物過敏2例(10.00%)，未見過敏史記錄10例(50.00%)。

2.3用藥情況20例患者均為靜脈滴注給藥，最小給藥劑量0.1 g,最大給藥劑量0.3 g；9例為直接靜脈滴注硫酸依替米星氯化鈉注射液(每瓶100 mg·100 mL-1)(45.00%)，其他11例使用溶媒，分別為5%葡萄糖注射液4例(20.00%)，0.9%氯化鈉注射液3例(15.00%) ，葡萄糖氯化鈉注射液2例(10.00%)。

2.4ADR發生時間20例ADR中，3例ADR出現時間不確定，其余17例，用藥至出現ADR，最短為20 s，最長為10 d，30min以內13例，占65.00%。見表1。

表1　ADR發生時間分布

2.5ADR累及器官/系統及臨床表現20例ADR累及器官/系統包括全身性損害、泌尿系統、消化系統、皮膚損害，共22例次。以全身性損害、泌尿系統損害居多。見表2。

表2　ADR累及器官/系統及臨床表現分布

注：ADR同時累及多個器官/系統，合計例次大于患者例數。

2.6ADR轉歸患者出現ADR后均立即停藥。神經肌肉阻滯、過敏性休克、過敏反應患者，給予抗組胺藥、葡萄糖酸鈣、糖皮質激素，休克者加用腎上腺素，并予以吸氧、心電監護；寒戰、高熱患者，給予抗組胺藥、糖皮質激素；急性腎功能衰竭、急性腎功能不全患者，透析或給予糖皮質激素、甘露醇，1例腎損害患者僅立即停藥，未做其他處理；嘔血患者，給予泮托拉唑鈉；固定性藥疹，給予抗組胺藥、葡萄糖酸鈣。20例患者經停藥、對癥處理或經相應治療后，17例患者恢復正常，其中1 d內恢復正常9例， 3 d恢復正常4例，4 d恢復正常1例；7 d恢復正常3例。3例癥狀緩解，其中2例4 d內癥狀緩解出院，1例腎損害患者，停藥后腎功能自行好轉[9]。

3討論

3.1ADR與性別、年齡通過對20例患者分析，硫酸依替米星致ADR與性別關系不大，年齡與ADR的發生關系較大，其中60歲以上年齡的患者發生ADR的比例最高，占統計病例的30.00%。其主要原因:老年患者隨著年齡的增加，生理機能出現衰退，機體內環境發生改變，血漿白蛋白含量減少，肝內藥物代謝酶活性降低，加之腎功能也出現不同程度的衰退，使藥物吸收、分布、代謝和排泄過程受到影響，易引起ADR[10]。老年患者的基礎疾病較多，一旦發生ADR，往往比較嚴重。老年患者使用該藥，應根據病情適當調整給藥劑量。

3.2ADR與原患疾病、過敏史原患疾病中，呼吸道感染4例、肺部感染4例，累計占總收集病例的40.00%。近年來由于大氣污染和人口老齡化的影響，呼吸系統疾病發病率明顯增加，已成為我國的常見病、多發病，硫酸依替米星作為我國研制的新一代氨基糖苷類抗生素，抗菌譜廣、殺菌力強、毒副作用相對較小，被廣泛用于治療呼吸系統疾病，因此觀察和報道的ADR病例相對較多。

20例患者中，無過敏史8例，未見過敏史記錄10例，對青霉素和其他藥物過敏僅2例，但發生過敏性反應7例，占收集病例的35.00%，其中過敏性休克3例。硫酸依替米星為半合成水溶性氨基糖苷類抗生素，本身無免疫原性，其過敏反應可能是由于其作為半抗原進入體內，與蛋白質或多肽分子結合成全抗原，刺激免疫系統產生相應的抗體，其中產生IgE的量因體質不同而差異較大，產生的IgE與機體的靶細胞結合，當再次遇到同一種抗原時，抗原決定簇迅速與相應抗體結合，激發引起I型變態反應[11]。硫酸依替米星引起的過敏反應，主要取決于個體對藥物的特應性，對有藥物、食物、花粉等過敏史及藥物過敏家族史的患者，應謹慎使用該藥。

3.3ADR與給藥途徑20例患者均為靜脈滴注給藥。靜脈滴注對藥物的質量要求高，藥物的滲透壓、pH值、不溶性微粒、熱原、滴注速度、配藥操作等均可成為ADR的誘因[12]。吳靜等[13]報道，596例ADR患者中，靜脈滴注給藥442例，占總例數的74.2%，孟祥云等[14]報道，581例ADR患者中，靜脈給藥423例，占總例數的72.81%，臨床醫師應根據患者病情，堅持“能口服治療的不選用肌肉注射，能肌肉注射的不選用靜脈注射”的原則，合理選擇藥物，合理選擇給藥途徑。

3.4ADR與發生時間由表1可知，硫酸依替米星所致ADR 70.00%的發生在用藥1 d之內，65.00%發生在用藥30 min之內，表明硫酸依替米星引起的ADR主要為速發型ADR，提示患者在用藥過程中，應密切觀察用藥反應，尤其是用藥后的前30 min，適當調整給藥速度，發現異常，立即停藥，積極采取應對措施。警惕可能遲發的不良反應，對有藥物、食物、花粉等過敏史及藥物過敏家族史的患者，適當延長觀察時間。

3.5ADR與累及器官/臨床表現由表2可知，硫酸依替米星所致ADR累及多個器官/系統，主要為全身性損害(72.73%)、泌尿系統損害(18.18%)、消化系統損害(4.54%)及皮膚損害(4.54%)，臨床表現為神經肌肉阻滯、過敏反應、過敏性休克、急性腎功能衰竭、急性腎功能不全、腎損害、寒戰、高熱、嘔血及固定性藥疹等，其中神經肌肉阻滯的發生率最高，占ADR總例次的36.36%，其次為過敏反應、過敏性休克，累計例次占ADR總例次的31.82%。神經肌肉阻滯的發生，主要是因為氨基糖苷類抗生素具有與Mg2+類似的作用，直接作用于神經肌肉接頭的突觸前膜部位，與Ca2+相互競爭受體，形成復合物，從而抑制突觸前膜乙酰膽堿的釋放，氨基糖苷類還可穩定突觸后膜，競爭性抑制乙酰膽堿的去極化作用，導致終板電位以電緊張形式影響終板膜周圍的一般肌細胞，使其去極化作用減低，肌細胞的動作電位不能形成，神經肌肉興奮的傳遞阻滯[12]。靜脈滴注該藥時，不宜濃度過高、速度過快；對于腎功能減退、血鈣過低、重癥肌無力患者應慎用該藥；不宜與具有神經肌肉阻滯作用的藥物聯合使用，以免誘發或加重肌肉松弛、呼吸抑制或麻痹；一旦出現神經肌肉阻滯，應立即停藥，靜脈給予鈣制劑，并進行對癥治療。為避免硫酸依替米星對腎功能的不良影響，老年患者、腎功能不良患者應慎用該藥；嚴格按體質量計算給藥劑量，盡可能實行個體化給藥；用藥期間，嚴密監測腎功能，一旦出現ADR，及時處理；在出現無尿而未明確診斷的情況下，不要急于給予呋塞米利尿，氨基糖苷類抗生素主要經腎臟排泄并在腎臟蓄積，對近曲小管上皮細胞有損害主要，與具有腎毒性作用的藥物如呋塞米合用易加重腎臟毒性反應[12]。

3.6ADR與轉歸20例患者中，神經肌肉阻滯、過敏性休克、過敏反應、寒戰、高熱、嘔血、固定性藥疹累計17例(85.00%)患者，均停藥，經對癥處理或相應治療，全部治愈；急性腎功能衰竭、急性腎功能不全、腎損害累計3例(15.00%)患者，均停藥，2例經透析或給予糖皮質激素、甘露醇，癥狀緩解出院，1例停藥后未經處理腎功能自行好轉。

4結語

硫酸依替米星總的ADR發生率雖然不高，一旦發生往往比較嚴重，發生的神經肌肉阻滯、過敏反應，如不及時搶救或給予相應治療，甚至會危及患者生命；發生的腎臟ADR，治愈需要較長時間，甚至難以治愈。為避免硫酸依替米星嚴重ADR的發生，老年患者、肝腎功能不良患者、有藥物、食物、花粉等過敏史及藥物過敏家族史的患者，要慎用該藥；用藥期間，嚴密監測腎功能，一旦出現ADR，及時處理；嚴格按體質量計算給藥劑量，盡可能實行個體化給藥；用藥過程中，應密切觀察用藥反應，尤其是用藥后的前30 min，適當調整給藥濃度和給藥速度，發現異常，立即停藥，積極采取應對措施；配備抗組胺藥、鈣注射劑、糖皮質激素、腎上腺素等，以應對突發的嚴重ADR。

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