右美托咪定對腫瘤化療患者睡眠、焦慮及惡心嘔吐的影響

陳肖衣，任卓如，文曉寰，陳　利

(攀枝花市中心醫院藥劑科，四川 攀枝花　617067)

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右美托咪定對腫瘤化療患者睡眠、焦慮及惡心嘔吐的影響

陳肖衣，任卓如，文曉寰，陳利

(攀枝花市中心醫院藥劑科，四川 攀枝花617067)

摘要：目的觀察右美托咪定對腫瘤化療患者睡眠、焦慮及惡心嘔吐的影響。方法選取采取化療治療的腫瘤患者120例，采用分層隨機分組設計方法，隨機數表法分為治療組(n=60)和對照組(n=60)。治療組于每晚入睡前持續靜脈滴注0.5 μg·kg(-1)右美托咪定。對照組給予相同劑量和滴注時間的生理鹽水。分別利用匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)、焦慮自評量表(SAS)、中文版惡心嘔吐癥狀評估量表(INVR)評估患者用藥前和用藥第3天晚上的睡眠、焦慮情況及惡心嘔吐癥狀嚴重程度。結果相比治療前，用藥第3天，治療組患者的匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評分、焦慮自評量表(SAS)分值和患者惡心嘔吐癥狀嚴重程度均明顯減低，差異有統計學意義(t=37.145、7.112、10.407，P均<0.0001)。結論右美托咪定可以有效改善腫瘤化療患者的睡眠、焦慮及惡心嘔吐癥狀。

關鍵詞:右美托咪定；腫瘤；化療；睡眠；焦慮；惡心；嘔吐

睡眠障礙、焦慮和惡心嘔吐是腫瘤化療患者常見的不良反應。睡眠障礙和焦慮癥會使患者免疫功能下降，影響患者康復[1-2]。惡心嘔吐會引起患者食欲不振、電解質紊亂以及營養不良等反應，降低患者的依從性和生活質量[3]。右美托咪定是高效、高選擇性的腎上腺素α2受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛和抗交感的作用，能夠用于治療睡眠障礙和焦慮癥等[4]。也有報道該藥可用于治療兒童周期性嘔吐，降低腹腔膽囊切除術的惡心嘔吐發生率等[5]。本研究擬觀察右美托咪定能否減輕腫瘤化療患者睡眠障礙、焦慮和惡心嘔吐癥狀，改善患者生活質量，為臨床應用提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料選取2015年2月至5月間于我院采取化療治療的腫瘤患者120例，隨機分為治療組(n=60)和對照組(n=60)。治療組中，男性32例，女性28例，胃癌31例，食管癌29例，平均年齡(51.45±12.78)歲，平均體質量(68.32±7.01)kg，平均身高(172.34±2.62)cm；對照組中，男性29例，女性31例，胃癌32例，食管癌28例，平均年齡(49.45±9.18)歲，平均體質量(67.41±12.89)kg，平均身高(171.11±2.81)cm。本研究為隨機、對照、單中心研究，全部患者均簽署知情同意書。

1.2評價指標

1.2.1匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)量表[10]采用PSQI對患者的睡眠質量進行測定。該量表包括：(1)主觀睡眠質量；(2)入睡時間；(3)睡眠時間；(4)睡眠效率；(5)睡眠障礙；(6)催眠藥物使用；(7)日間功能障礙。每項以0、1、2、3計分，累計各項得PSQI總分，總分的范圍為0～21分，總分越高睡眠質量越差，總分越低睡眠質量越高。以PSQI總分>7分作為我國成人睡眠質量問題的參考值，PSQI總分≤7分作為睡眠質量較好的標準。

1.2.2焦慮自評量表(SAS)[11]采用焦慮自評量表(ASA)對患者的焦慮狀態進行評定。該量表的評定標準分別為：(1)無焦慮：<50分；(2)輕度焦慮：≥50分且<70分；(3)中到重度焦慮：≥70分且<85分；(4)重度焦慮：≥85分。

1.2.3中文版惡心嘔吐干嘔癥狀評估量表(INVR)[12]采用INVR對患者的惡心嘔吐干嘔癥狀進行評價。該表評定項目包括：(1)發生頻率；(2)經歷時間；(3)發生嚴重程度。每項有3個維度，共8個條目。采用0、1、2、3、4計分，分別代表“完全沒有”、“有一些”、“中等程度”、“十分明顯”和“非常嚴重難以忍受”，總分計范圍0～32分，各維度分值越低，惡心嘔吐癥狀程度越輕，各維度分值越高，惡心嘔吐癥狀程度越高。

1.3方法

1.3.1納入標準(1)病理確診為胃腸道惡性腫瘤，至少經歷1個周期化療的患者；(2)年齡20～80周歲的患者；(3)肝腎功能基本正常的患者；(4)無心臟相關嚴重疾病的患者;(5)具有其他影響患者睡眠、焦慮及惡心嘔吐癥狀疾病的患者。

1.3.2排除標準(1)年齡<20周歲，或>80周歲的患者；(2)具有心臟相關疾病的患者以及心動過緩的患者；(3)存在精神障礙的患者；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)具有其他影響患者睡眠、焦慮及惡心嘔吐癥狀疾病的患者。

1.3.3用藥劑量及方法(1)治療組按0.5 μg·kg-1右美托咪定+200 mL生理鹽水，睡前靜脈滴注約1 h(每分鐘50滴，每毫升15滴)，每天1次，連續3 d給藥。(2)對照組給予200 mL生理鹽水靜脈滴注，滴注時間、滴注次數和滴注速度與治療組相同。右美托咪定給藥期間，密切觀察患者心率和血壓(30 min測一次)，如心率低于每分鐘60次，給予阿托品0.25 mg。

1.3.4觀察指標時間(1)匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)量表：評價用藥前和用藥第3天患者的睡眠情況。(2)焦慮自評量表(SAS)：評估用藥前和用藥后第3天患者的焦慮情況。(3)中文版惡心嘔吐干嘔癥狀評估量表(INVR)：評價用藥前和用藥后第3天患者的惡心嘔吐癥狀。

1.4統計學分析應用SPSS19.0統計軟件分析實驗數據。計量資料同組治療前后比較采用配對t檢驗，兩組之間比較采用成組樣本t檢驗，采用均值±標準差表示，計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料比較兩組受試者的性別、年齡、身高、體質量、胃腸道癌類型比例等指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組患者具有可比性，如表1示。

±s)

2.2睡眠情況比較在治療前，治療組和對照組PSQI總分均>7分，說明腫瘤化療患者的睡眠質量較差；腫瘤患者的主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物使用、日間功能障礙和PSQI總分差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組患者具有可比性；治療第3天后，治療組患者PSQI總分明顯下降，差異具有統計學意義(t=37.145，P=0.000)，兩組患者PSQI總分比較，差異有統計學意義(t=-35.003，P=0.000)，結果見表2。

2.3焦慮情況比較治療前，治療組與對照組患者的焦慮情況的SAS評分比較，差異無統計學意義(t=-1.782，P=0.077)。患者用藥3 d后，治療組患者的SAS評分從(56.78±6.89)分降至(43.32±6.73)分，差異有統計學意義(t=-7.112，P=0.000)；對照組患者SAS評分雖有所下降，但差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療3 d后的SAS評分相比，差異有統計學意義(t=1.66，P=0.099)結果如表3所示。

治療指標治療前治療組對照組第3天治療組對照組主觀睡眠/d1.62±0.581.58±0.630.68±0.48*,△1.63±0.69入睡時間/h1.89±0.681.82±0.730.73±0.26*1.78±0.54睡眠時間/h0.73±0.880.79±0.780.65±0.55*0.68±0.56睡眠效率/%1.57±0.461.65±0.370.22±0.37*△1.56±0.48睡眠障礙/h1.74±0.531.67±0.620.89±0.57*△1.67±0.58催眠藥物使用/h0.26±0.430.23±0.510.08±0.23*△0.22±0.39日間功能障礙/h0.85±0.750.82±0.630.69±0.58*0.81±0.38總得分/分8.69±0.898.62±0.923.95±0.43*△8.58±0.93

注：與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,△P<0.05。

±s)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05。

2.4惡心嘔吐情況比較治療前，兩組患者惡心嘔吐癥狀嚴重程度差異無統計學意義(P>0.05)；治療第3天后，治療組患者的惡心嘔吐癥狀嚴重程度的分值明顯下降，差異有統計學意義(t=10.407，P=0.000)；與對照組相比，差異有統計學意義(t=-11.928，P=0.000)，見表4。

±s)

注：與治療前比較,*P<0.05；△與對照組比較,P<0.05。

3討論

化療是治療惡性腫瘤的主要手段之一。化療過程中，患者往往出現骨髓抑制、胃腸道不適、睡眠障礙、焦慮、抑郁和恐懼等不良反應[6]。睡眠障礙容易使機體免疫力下降，內分泌紊亂，病情加重，加速衰老等；焦慮抑郁等不良心理因素能夠增加生理和心理上的痛苦，影響惡性腫瘤發生、發展和轉歸，對治療產生不利影響；惡心嘔吐容易造成患者脫水、代謝紊亂、營養不良等，降低患者治療的依從性，加大了治療的難度[7-8]。為了尋求有效改善腫瘤化療患者惡心、嘔吐等不良反應的有效方式，許多學者均進行了一系列探索[9-12]。右美托咪啶已被報道可用于治療兒童周期性嘔吐，降低腹腔膽囊切除術的惡心嘔吐發生率等[5，13-16]，然而截至目前，關于其用于改善惡性腫瘤患者術后并發癥的研究報道較少，鑒于此，本文針對右美托咪啶是否能降低惡性腫瘤患者惡心、嘔吐等不良反應進行研究。研究結果發現右美托咪定可以明顯改善惡性腫瘤化療患者的睡眠、焦慮，降低惡心嘔吐等癥狀。

右美托咪定是α2腎上腺素受體激動劑，能夠激動中樞神經系統α2受體，抑制去甲腎上腺素釋放，使腦干藍斑核區域興奮性降低，能夠引發自然非動眼睡眠(NREM)，而產生鎮靜、催眠的作用，延長了患者的睡眠時間，提高睡眠效率。同時該藥無呼吸抑制作用且無成癮性，可通過語言喚醒患者，不同于阿片類藥物和苯二氮類的作用[17-18]，副作用較少。本研究結果顯示，右美托咪定能夠有效的改善腫瘤化療患者的睡眠和焦慮。從匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)表中可知，患者的入睡時間明顯降低，研究過程發現持續靜脈滴注右美托咪定1.0 h能夠誘導90%患者入睡，減少入睡潛伏期，提高睡眠效率，睡眠時間延長，患者主觀睡眠質量普遍有所提高，考慮為該藥可降低腦干核區域興奮性，從而促進睡眠。患者的SAS評分從(56.78±6.89)分降至(43.32±6.73)分，患者焦慮癥狀明顯得到緩解，可能是因為右美托咪定減少了腦內組織中神經遞質去甲腎上腺素的含量有關[19]，同時右美托咪定具有鎮靜鎮痛的作用，能夠減輕患者的痛苦，釋放患者心理上的壓力，從而使患者的焦慮癥得到緩解。

除睡眠和焦慮外，惡心、嘔吐亦為較常見的術后并發癥，目前，該類并發癥受到臨床醫生越來越廣泛的關注，腫瘤化療患者惡心嘔吐發生率為較高，其發生率與化療藥物、化療時間及化療后惡心或惡心嘔吐史等許多因素有關。惡心嘔吐一旦出現，易導致患者脫水及營養不良等并發癥，降低患者治療的依從性，降低治療的成功率。有臨床研究[20]指出右美托咪定可以改善腫瘤化療患者的睡眠和焦慮癥狀，但該研究納入病例較少，且沒有觀察右美托咪定對惡心嘔吐的影響。本研究結果顯示患者持續靜脈滴注右美托咪定1 h，連續3 d用藥，通過惡心嘔吐干嘔癥狀評估量表(INVR)中可知，明顯減低惡心嘔吐癥狀經歷時間、發生的頻率和癥狀嚴重程度，目前右美托咪定治療惡心嘔吐的作用機制尚未明確，可能與其降低交感張力，使兒茶酚胺的釋放減少，從而降低了惡心嘔吐的經歷時間，發生率和癥狀的嚴重程度[21]。個別具有嚴重睡眠障礙的患者表示半夜驚醒后無法入睡，這可能與患者睡眠障礙程度高、右美托咪定的消除半衰期短、藥效持續時間短和患者的個體差異有關。因此對于具有嚴重睡眠障礙的患者可適當增加劑量。研究結果還顯示，右美托咪定能夠有效的改善腫瘤化療患者的惡性嘔吐癥狀(P<0.01)。但，有報道指出可能是因為同時其具有止痛的作用，可以相應減少阿片類藥物或苯二氮類藥物的使用，有助于減少惡心嘔吐的副作用。

本研究表明右美托咪定0.5 μg·kg-1，連續用藥3 d，無一例出現心動過緩，能夠有效改善惡性腫瘤患者的睡眠、焦慮和惡心嘔吐癥狀。但右美托咪定在惡性腫瘤化療患者中的用藥劑量、時間、次數等有待進一步擴大樣本量且多中心進行研究。總之，本研究結果顯示右美托咪定對腫瘤化療患者術后睡眠、焦慮及惡心嘔吐情況均有抑制作用，臨床上需對該藥用于降低腫瘤化療患者不良反應的應用予以重視。但考慮本調查樣本量較少，因此仍需進一步大樣本對照性前瞻性研究。相信隨著醫學的發展，必將出現抑制腫瘤化療不良反應的新型藥物或新型療法。

參考文獻：

[1]Armstrong TS,Gilbert MR.Practical strategies for management of fatigue and sleep disorders in people with brain tumors[J]. Neuro-oncology,2012,14(4): 65-72.

[2]曹峰,侯杰,劉敏,等.福沙吡坦防治術后胃癌化療所致惡心嘔吐的臨床療效觀察[J].安徽醫藥,2015,19(1):162-163.

[3]Aapro MS,Schmoll HJ,Jahn F,et al. Review of the efficacy of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in a range of tumor types[J].Cancer Treatment Reviews,2013,39(1): 113-117.

[4]Hoy SM,Keating GM.Dexmedetomidine[J].Drugs,2011,71(11):1481-1501.

[5]Bakri MH,Ismail EA,Ibrahim A.Comparison of dexmedetomidine and dexamethasone for prevention of postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy[J].Korean Journal of Anesthesiology,2015,68(3): 254-260.

[6]袁玲,郭苗苗,許 萍,等.胃腸腫瘤術后化療患者的營養狀況及對化療不良反應的影響[J].中華護理雜志,2011,46(1)：75-77.

[7]Palesh O,Peppone L,Innominato PF,et al.Prevalence,putative mechanisms,and current management of sleep problems during chemotherapy for cancer[J].Nature and Science of Sleep,2012,4: 151.

[8]Hua W.Cancer rehabilitation "paradise" radiotherapy with chemotherapy in patients with anxiety and depression[J]. Journal of Mathematical Medicine,2013,2:10.

[9]鄭亞萍,傅圓圓,徐晶,等.穴位按壓緩解胃腸道腫瘤化療患者惡心嘔吐的效果觀察[J].中華護理雜志,2010,45(2):118-119.

[10] 董爽,于世英.腫瘤化療所致惡心嘔吐現狀調查[J].中國循證醫學雜志,2013,13(6):687-691.

[11] 丁喆.中藥治療腫瘤化療后惡心嘔吐的臨床觀察[J].現代中西醫結合雜志,2012,21(18):1986.

[12] 肖鳳英,談步梅,任家秀,等.心理干預對消化道惡性腫瘤化療患者的影響[J].中華全科醫學,2008,6(8):827-828.

[13] 俞晨,賈東林,張小青,等.右美托咪啶對不孕患者全麻術后焦慮狀態的影響[J].中國新藥雜志,2014,23(4):1665-1668.

[14] 倪歡歡,何亮,楊玉玲,等. 右美托咪定對小兒七氟醚麻醉術后惡心嘔吐及躁動的影響[J].南京醫科大學學報,2015,35(9):1308-1316.

[15] 吳麗麗,王愛民. 靜脈注射右美托咪定對剖宮產手術術中惡心嘔吐的影響[J].齊齊哈爾醫學院學報,2015,36(29):4432-4433.

[16] 王旭,孫天適,孫麗華,等.右美托咪定預防腹腔鏡下膽囊手術術后惡心、嘔吐效果的臨床觀察[J].寧夏醫科大學學報,2014,36(5):588-590.

[17] 劉玨瑩.鹽酸右美托咪定對婦科腹腔鏡手術患者術后惡心嘔吐及鎮痛的影響[D].上海：復旦大學,2013.

[18] 易利丹,彭六保,譚重慶,等.新型鎮靜鎮痛藥—右美托咪定[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30(1):5-9.

[19] 龐婕.黃連活性物質的抗焦慮作用及其機理研究[D].重慶：西南大學,2014.

[20] 姜戰勝,王斌,王琮,等.右美托咪定對腫瘤化療患者睡眠、焦慮的影響[J].中國腫瘤臨床,2015,42(3):182-184.

[21] 張曉靜,張頻.腫瘤化療所致惡心嘔吐的發生機制和藥物治療的研究進展[J].癌癥進展，2006,4(4):348-354.

Effect of dexmedetomidine on sleep,anxiety,nausea and vomiting in cancer patients undergoing chemotherapy

CHEN Xiao-yi,REN Zhuo-ru,WEN Xiao-huan,et al

(DepartmentofPharmacy,PanzhihuaMunicipalCentralHospital,Panzhihua,Sichuan617067,China)

Abstract:Objective To observe the effect of dexmedetomidine on sleep,anxiety,nausea and vomiting in cancer patients who received chemotherapy.Methods A hundred and twenty cancer patients suffering from sleep disorders,anxiety symptoms,nausea and vomiting who received chemotherapy from February to May 2015 were selected. Patients were randomized into treatment group (n=60) and control group (n=60). Patients in treatment group were treated with intravenous drip of 0.5 μg·kg(-1) dexmedetomidine. Patients in control group were given saline with the same dose and at the same time. Pittsburgh sleep quality index (PSQI),self-rating anxiety scale (SAS),Rhodes index of nausea and vomiting (INVR) were used to assess the sleep quality,anxiety,the number of patients with nausea and vomiting of patients before and the 3rd day after the administration of dexmedetomidine.ResultsCompared with status before administration of dexmedetomidine,the PSQI scores,SAS scores and the incidence of nausea and vomiting of treatment group were significantly lower in the 3rd day after the administration of dexmedetomidine (t=37.145,7.112,10.407，P=0.000,0.000,0.000,respectively). ConclusionsDexmedetomidine may improve sleep quality and alleviate anxiety,nausea and vomiting symptoms in cancer patients undergoing chemotherapy.

Key words:dexmedetomidine;cancer;chemotherapy;sleep;anxiety;nausea;vomiting

(收稿日期：2015-09-07，修回日期：2015-10-21)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.043