序貫療法聯(lián)合益生菌對(duì)幽門螺桿菌治療的臨床研究

郭延軍，郭軒,李　林

(1.大慶油田總醫(yī)院 消化內(nèi)科，黑龍江 大慶 163001；2.佳木斯大學(xué) 康復(fù)醫(yī)學(xué)院,黑龍江 佳木斯 154007)

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序貫療法聯(lián)合益生菌對(duì)幽門螺桿菌治療的臨床研究

郭延軍1，郭軒2,李林1

(1.大慶油田總醫(yī)院 消化內(nèi)科，黑龍江 大慶 163001；2.佳木斯大學(xué) 康復(fù)醫(yī)學(xué)院,黑龍江 佳木斯 154007)

摘要：調(diào)查大慶地區(qū)上消化系統(tǒng)疾病患者幽門螺桿菌感染率情況，觀察序貫療法聯(lián)合益生菌根除幽門螺桿菌治療的臨床療效。研究發(fā)現(xiàn)大慶地區(qū)人群幽門螺桿菌感染與消化性潰瘍、胃癌發(fā)病率密切相關(guān)，序貫療法聯(lián)合益生菌根除幽門螺桿菌治療療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的序貫療法。

關(guān)鍵詞：幽門螺桿菌；序貫療法；益生菌 (13)C呼氣試驗(yàn)

幽門螺桿菌(H.pylori，HP)是一種螺旋形運(yùn)動(dòng)型微需氧菌，主要定植于人類胃粘膜，也可定植于十二指腸胃化生粘膜。幽門螺桿菌是人類感染率最高的病原菌之一，全世界約50%人口感染此菌。不同國(guó)家存在著不同的感染率[1]，在發(fā)展中國(guó)家幽門螺桿菌血清感染率高達(dá)90%[2]，而我國(guó)感染率也高達(dá)40%-80%。幽門螺桿菌高發(fā)病率與年齡增長(zhǎng)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況低和衛(wèi)生環(huán)境差等多因素有關(guān)。幽門螺桿菌可引起一系列胃病理學(xué)變化，導(dǎo)致70-75%胃潰瘍和90-95%十二指腸潰瘍發(fā)生[3]，并作為主要病原體介導(dǎo)胃癌發(fā)生[4]。研究表明，幽門螺桿菌感染是慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤和胃癌的主要致病因素，與上述疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系，1994年世界衛(wèi)生組織/國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將幽門螺桿菌定為I類致癌原。幽門螺桿菌感染率高、致病性強(qiáng)，而耐藥率卻逐年上升。我國(guó)已先后3次發(fā)布了關(guān)于幽門螺桿菌感染處理若干問題的共識(shí)意見，即1999年的《海南共識(shí)》、2003年的《桐城共識(shí)》以及2007年的《廬山共識(shí)》。“共識(shí)意見”表明根除幽門螺桿菌治療中的難點(diǎn)是發(fā)生幽門螺桿菌對(duì)抗生素的耐藥，幽門螺桿菌的耐藥性正是導(dǎo)致幽門螺桿菌根除失敗的主要原因。

為了深入研究大慶地區(qū)上消化系統(tǒng)疾病患者幽門螺桿菌感染率、探索新的幽門螺桿菌根除方案，本研究于2014年6月至2015年6月，對(duì)本地區(qū)常見上消化系統(tǒng)疾病(胃炎、消化性潰瘍、胃癌及功能性消化不良)患者幽門螺桿菌感染率進(jìn)行調(diào)查，選取幽門螺桿菌陽性患者200人，隨機(jī)分組為對(duì)照組(傳統(tǒng)的序貫療法組)和治療組(序貫療法聯(lián)合益生菌組)，經(jīng)對(duì)比療效觀察，現(xiàn)報(bào)告如下：

1材料與方法

1.1材料

1.1.2主要試劑及藥品

尿素13C膠囊呼氣試驗(yàn)藥盒深圳市中核海得威生物科技有限公司

泮托拉唑鈉腸溶膠囊(思達(dá)美可)福州閩海藥業(yè)有限公司

阿莫西林膠囊華北制藥

克拉霉素片上海雅培制藥有限公司

鹽酸左氧氟沙星片北京京豐制藥有限公司

凝結(jié)芽孢桿菌活菌片(爽舒寶) 青島東海藥業(yè)有限公司

1.1.2主要儀器

HCBT-01型13C呼氣試驗(yàn)測(cè)試儀深圳市中核海得威生物科技有限公司

vivid-7型多普勒彩色超聲美國(guó) GE 公司

電子胃鏡OLYMPUS CLV-260日本奧林巴斯

1.2方法

1.2.1研究對(duì)象

搜集我院2014年6月至2015年6月期間在我院消化科就診的經(jīng)胃鏡診斷的上消化道疾病患者總計(jì)900例，分為胃炎組(n=200)、消化性潰瘍組(n=200)、胃癌組(n=100)和功能性消化不良組(n=400)，其中功能性消化不良組患者均符合羅馬III診斷標(biāo)準(zhǔn)。健康對(duì)照組(n=900)為同期性別和年齡相匹配的于本院體檢的健康成人900例。以上各組均經(jīng)過受試者本人同意納入研究。入選標(biāo)準(zhǔn)：選取因上消化道癥狀于我院就診的患者，年齡18-70歲，男女不限。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)伴有嚴(yán)重的心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)原發(fā)性疾病、惡性腫瘤及精神病患者；(2)妊娠期婦女、哺乳期婦女、過敏體質(zhì)者；(3)治療前四周內(nèi)接受抗生素、鉍劑、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑治療；(4)對(duì)所用藥物過敏者。

其中功能性消化不良組患者共400例，均符合功能性胃腸疾病羅馬III診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均無手術(shù)史，肝功、腎功、血糖、電解質(zhì)化驗(yàn)及腹部彩超、胃腸鏡檢查均無代謝性和器質(zhì)性疾病。

1.2.213C呼氣試驗(yàn)檢測(cè)幽門螺桿菌

具體步驟如下：

①受試者應(yīng)在早上空腹時(shí)或禁食兩小時(shí)以上受試。

②受試者在貼有標(biāo)簽紙的3個(gè)樣品管上填好編號(hào)、姓名、檢測(cè)日期等。

③受試者維持正常呼氣，將吸管插入1個(gè)樣品管底部，用吸管將氣徐徐呼入樣品管維持4-5秒鐘，拔出吸管，立刻扭緊試管蓋。此收集的為0分鐘呼氣。

④受試者用80-100ml涼飲用水送服一粒尿素13C膠囊后，靜坐。

⑤受試者按上述收集呼氣方法，分別收集服用尿素13C膠囊后20分鐘及30分鐘的呼氣，扭緊試管蓋。

⑥將收集的0分鐘、20分鐘、30分鐘的呼氣樣品管，在13C呼氣試驗(yàn)測(cè)試儀上進(jìn)行14CO2檢測(cè)。

⑦幽門螺桿菌的診斷：通常以30分鐘時(shí)樣品中所測(cè)13C-CO2的δ‰減去零時(shí)的呼氣樣品的δ‰值的差表示，即檢測(cè)值=δ‰(30分鐘)-δ‰(0分鐘)。陽性判斷值≥4.0±0.4時(shí)，可判定受試者為幽門螺桿菌陽性。

1.2.3實(shí)驗(yàn)方法

各組患者進(jìn)行13C呼氣試驗(yàn)，比較各組患者HP感染率情況。選取經(jīng)13C呼氣試驗(yàn)確診為幽門螺桿菌感染患者200人，按入選先后順序隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組(傳統(tǒng)的序貫療法組n=100)，其中男62例，女38例，平均年齡42.8歲。治療組(序貫療法聯(lián)合益生菌組n=100)，其中男65例，女35例，平均年齡43.1歲。對(duì)照組(傳統(tǒng)的序貫療法組)治療方案：前5天泮托拉唑腸溶膠囊40mg+阿莫西林膠囊1000mg日兩次口服，后五天泮托拉唑腸溶膠囊40mg+克拉霉素片500mg+鹽酸左氧氟沙星膠囊200mg日兩次口服。治療組(序貫療法+益生菌組)上述療法的基礎(chǔ)上加用凝結(jié)芽孢桿菌活菌片首劑2100mg以后1050mg日三次(與抗生素間隔4小時(shí)口服)，療程10天。一月后復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)。

1.2.4不良反應(yīng)療程結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)觀察患者有無藥物不良反應(yīng)，用藥前及療程結(jié)束后均檢查血尿便常規(guī)及肝臟、腎臟功能。

1.2.5數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理，所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)量資料以EQO(X,-)±S 表示，計(jì)數(shù)資料比較采用Χ2檢驗(yàn)，P<0.05 考慮有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1上消化道疾病患者幽門螺桿菌感染狀況分析

各組患者進(jìn)行13C呼氣試驗(yàn)，結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組患者相比，胃癌組、消化性潰瘍組、胃炎組和功能性消化不良組患者幽門螺桿菌感染率顯著增高(P<0.05)；胃癌組患者幽門螺桿菌感染率顯著高于功能性消化不良組和胃炎組(P<0.05)；消化性潰瘍組患者螺桿菌感染率顯著高于功能性消化不良組和胃炎組(P<0.05)；與消化性潰瘍組患者相比，胃癌組患者幽門螺桿菌感染率無顯著差異，比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與功能性消化不良組相比，胃炎組患者幽門螺桿菌感染率無顯著差異，比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表1。

表1　大慶地區(qū)上消化道疾病幽門螺桿菌感0染狀況

附注： *與健康對(duì)照組患者相比，P<0.05；與消化性潰瘍組患者相比，▲P<0.05；與胃癌組患者相比，ΔP<0.05。

2.2對(duì)照組和治療組患者幽門螺桿菌根除情況

對(duì)照組給予前5天泮托拉唑腸溶膠囊40mg+阿莫西林膠囊1000mg日兩次口服，后五天泮托拉唑腸溶膠囊40mg+克拉霉素片500mg+鹽酸左氧氟沙星膠囊200mg日兩次口服。治療組給予上述療法的基礎(chǔ)上加用凝結(jié)芽孢桿菌活菌片首劑2100mg以后1050mg日三次(與抗生素間隔4小時(shí)口服)，療程10天。一月后復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)。結(jié)果顯示，治療后兩組患者幽門螺桿菌根除率對(duì)比存在明顯差異(χ2>4.19，P <0.05)。詳見表2。

表2　兩組患者HP根除情況比較

2.3不良反應(yīng)

兩組治療前后血尿便常規(guī)及肝臟、腎臟功能均正常。兩組治療無明顯毒副反應(yīng)出現(xiàn)，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、腹部不適，但反應(yīng)輕微，不影響療程，停藥后不良反應(yīng)均消失。患者依從性好。

3討論

1983年幽門螺桿菌首次被Warren及Marshall發(fā)現(xiàn)，革命性的改變了人們對(duì)胃、十二指腸疾病的認(rèn)識(shí)及治療。其是人類最常見的慢性感染之一，發(fā)展中國(guó)家感染率高于發(fā)達(dá)國(guó)家。幽門螺桿菌作為多種上消化道疾病的主要致病因素，與上消化道疾病密切相關(guān)。莊曉陽研究表明，幽門螺桿菌感染是導(dǎo)致消化性潰瘍復(fù)發(fā)率的主要因素，根除幽門螺桿菌不但可促進(jìn)潰瘍愈合，而且可預(yù)防和減少胃癌的發(fā)生[5]。Asenjo等[6]通過系統(tǒng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)1844 名胃相關(guān)淋巴組織淋巴瘤患者中約有79% 感染幽門螺桿菌。本研究結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組患者相比，胃癌組、消化性潰瘍組、胃炎組和功能性消化不良組患者幽門螺桿菌感染率顯著增高(P<0.05)；胃癌組患者幽門螺桿菌感染率顯著高于功能性消化不良組和胃炎組(P<0.05)；消化性潰瘍組患者螺桿菌感染率顯著高于功能性消化不良組和胃炎組(P<0.05)；與消化性潰瘍組患者相比，胃癌組患者幽門螺桿菌感染率無顯著差異，與功能性消化不良組相比，胃炎組患者幽門螺桿菌感染率無顯著差異。表明大慶地區(qū)人群幽門螺桿菌感染與消化性潰瘍、胃癌發(fā)病率密切相關(guān)。

幽門螺桿菌的高感染率、高致病性已逐漸引起人們的廣泛關(guān)注。2012年我國(guó)第四次幽門螺桿菌感染診治共識(shí)指出消化性潰瘍和胃相關(guān)組織淋巴瘤強(qiáng)烈推薦根除HP治療，慢性胃炎伴消化不良癥狀、有胃癌家族史、計(jì)劃長(zhǎng)期服用非甾體消炎藥等10種情況推薦根除HP[7]。

目前國(guó)外治療幽門螺桿菌感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為三聯(lián)療法(合并使用阿莫西林、克拉霉素以及質(zhì)子泵抑制劑)和四聯(lián)療法(合并使用鉍劑、四環(huán)素、甲硝唑以及質(zhì)子泵抑制劑)超過1周或2周[8]。更加復(fù)雜和昂貴的治療方法已被開發(fā)用于感染頑固的治療。然而，五聯(lián)療法(三聯(lián)療法加乳鐵蛋白和益生菌[9-10])，連續(xù)的三聯(lián)、四聯(lián)療法，或通過預(yù)測(cè)隔離對(duì)抗生素敏感性的靶向治療，均無法解決日益增加的治療失敗的根本原因，即日益增加的抗生素耐藥性。因此尋求一種有效的根除方法顯得尤為重要。共識(shí)意見認(rèn)為，理想的幽門螺桿菌根除方案應(yīng)符合以下條件：(1)根除率達(dá)到80%以上；(2)簡(jiǎn)單、耐受性和依從性好；(3)有成本-效益優(yōu)勢(shì)。

腸道微生物在人體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)、代謝、抵抗病原體和調(diào)節(jié)免疫等方面具有重大的作用,然而,抗生素的使用則可能打破腸道微生物和宿主之間相互作用的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致部分人群的致病風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。研究表明質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)與難辨梭菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)發(fā)生及其復(fù)發(fā)呈正相關(guān)[12]。此外，有研究證實(shí)消化性潰瘍合并幽門螺桿菌感染患者在接受抗生素聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑根除幽門螺桿菌治療后，約10%-30%的患者可出現(xiàn)排便次數(shù)和大便性狀的改變，這可能與抗生素聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用導(dǎo)致的腸道菌群紊亂有關(guān)[13]。

幽門螺桿菌定植于人體胃部必須克服兩道重要的生理屏障：即胃酸和胃粘液層。人體胃內(nèi)的酸性環(huán)境在防止細(xì)菌生長(zhǎng)及定植方面起到重要的作用。幽門螺桿菌尿素酶通過將尿素水解為碳酸氫鹽及氨來緩沖胃腔內(nèi)的酸性物質(zhì)，從而在細(xì)菌周圍形成一個(gè)中性的微環(huán)境。幽門螺桿菌重組尿素酶是外周血單核細(xì)胞分泌IL-12及IFNγ的有效刺激因子，可增加促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-8、IL-12、IL-1β的表達(dá)，從而加重炎癥反應(yīng)。幽門螺桿菌附著于胃上皮細(xì)胞后，通過CagA依賴和非依賴模式，激活清除轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和/或AP-1，刺激胃上皮細(xì)胞釋放促炎趨化因子IL-8、GRO-α，以調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)分泌、MIP-1α和MIP-3α活性。這些趨化因子趨化并激活嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞，通過釋放促炎細(xì)胞因子，尤其是IL-8，IL-1β，和TNFα，進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞通過抗原呈遞激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答，引起Th1，Th2，Th17，Treg (調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)等輔助T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。IL-12 和 IFNγ誘導(dǎo)Th1極化分泌IFNγ；TGF β，IL-23、IL-6/IL-2調(diào)節(jié)Th17/Treg比率，并導(dǎo)致Th17和Treg分別釋放IL-17 或 TGFβ/IL-10；IL-4和 IL-2/ TSLP (胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素)激活Th2 (IL-4)免疫應(yīng)答，并通過B細(xì)胞誘導(dǎo)幽門螺桿菌特異性抗體的下游產(chǎn)物。研究表明，益生菌可下調(diào)IL-1α、IL-8、IL-6的表達(dá)水平，這可能是益生菌抑制幽門螺桿菌的相關(guān)機(jī)制之一。

本研究結(jié)果顯示，序貫療法聯(lián)合益生菌根除幽門螺桿菌治療療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的序貫療法，因其根除率高，避免了反復(fù)多次根除治療，從而緩解了患者因多次根除失敗所致的焦慮情緒及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有成本-效益優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也減少了因長(zhǎng)期用藥所致藥物毒副反應(yīng)發(fā)生的概率，患者依從性好，應(yīng)在臨床中得到進(jìn)一步的推廣應(yīng)用。

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責(zé)任編輯：程艷艷

Clinical Research on Sequential Therapy with the Combination of Probioticsfor the Treatment of Helicobacter Pylori

GUO Yanjun1, GUO Xuan2, LI Lin1

(1. Department of Gastroenterology, General Hospital of Daqing Oil Field, Daqing 163001, China;2. Faculty of Rehabilitation Medicine, Jiamusi University, Jiamusi 154007, China)

Abstract：This paper investigates the situation of helicobacter pylori infection among patients with digestive system diseases in Daqing Area and observes the clinical curative effect of the sequential therapy with the combination probiotics for the treatment of helicobacter pylori. The result shows that helicobacter pylori infection is closely related to the incidence of peptic ulcer and gastric cancer in Daqing Area, and the clinical effect of the sequential therapy with the combination of probiotics is significantly better than the traditional sequential therapy for the treatment of helicobacter pylori.

Keywords：helicobacter pylori; sequential therapy; probiotics; (13)C-Urea breath test

中圖分類號(hào)：R573.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1009-3907(2015)12-0041-05

作者簡(jiǎn)介：郭延軍(1964-)，男，黑龍江大慶人，教授，博士，主要從事消化系統(tǒng)疾病研究。

基金項(xiàng)目：黑龍江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(H2013114 )

收稿日期：2015-08-22