利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者炎癥反應(yīng)及血清脂聯(lián)素的影響

符蘭芳　蒙緒標(biāo)　熊　青　劉婷婷

(海口市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南　海口　570208)

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利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者炎癥反應(yīng)及血清脂聯(lián)素的影響

符蘭芳蒙緒標(biāo)熊青劉婷婷

(海口市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南海口570208)

〔摘要〕目的探討利拉魯肽對(duì)2型糖尿病(T2DM)患者炎癥反應(yīng)及血清脂聯(lián)素(APN)的影響。方法選擇該院內(nèi)分泌科2013年6月至2014年6月收治的T2DM患者42例為T2DM組，選擇同期健康檢查者42例作為對(duì)照組，T2DM組采用利拉魯肽皮下注射治療，連續(xù)使用12 w。觀察兩組治療前及T2DM組治療前后體質(zhì)指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、總甘油三酯(TG)、空腹血糖(FPG)、口服糖耐量測(cè)試(OGTT)2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和血清APN的改變。結(jié)果治療前，T2DM組BMI、FPG、OGTT 2 h PG、HbA1c、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著高于對(duì)照組，血清APN水平顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。T2DM患者治療后，F(xiàn)PG、OGTT 2 h PG、HbA1c、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著低于治療前，血清APN水平顯著高于治療前(均P<0.05)。結(jié)論利拉魯肽治療T2DM患者，不僅能有效控制血糖，而且能顯著降低炎癥水平、血清APN水平，值得臨床推廣使用。

〔關(guān)鍵詞〕利拉魯肽；2型糖尿病；炎癥因子；脂聯(lián)素

2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未明確。目前認(rèn)為炎癥反應(yīng)參與了T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展〔1〕。脂聯(lián)素(APN)是由脂肪細(xì)胞合成、分泌的一種血清蛋白，可與胞外基質(zhì)相互作用從而發(fā)揮促進(jìn)糖脂代謝、減輕胰島素抵抗等作用〔2〕。胰升血糖素樣肽(GLP)-1是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，目前主要作為T2DM藥物作用的靶點(diǎn)〔3〕，但關(guān)于GLP-1類似物利拉魯肽對(duì)T2DM患者血清炎癥因子、血清APN的作用研究不多。本研究旨在觀察利拉魯肽對(duì)T2DM患者炎癥反應(yīng)指標(biāo)及血清APN的影響。

1材料與方法

1.1臨床資料選擇我院內(nèi)分泌科2013年6月至2014年6月收治的T2DM患者42例，其中男20例，女22例，年齡25~63〔平均(45.4±12.1)〕歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)T2DM符合WHO1999年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕：①典型糖尿病癥狀，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L；③口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖(2 h PG)≥ 11.1 mmol/L；(2)血糖控制良好，過去3個(gè)月內(nèi)未使用胰島素進(jìn)行治療；(3)研究對(duì)象充分了解研究目的和內(nèi)容，依從性良好，能遵照研究要求；(4)自愿選擇或更換利拉魯肽，能耐受利拉魯肽的不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)年齡較小的患者，需檢查胰島素自身抗體、胰島細(xì)胞自身抗體和谷氨酸脫羧酶抗體，排除1型糖尿病；②肝腎功能受損，心腦血管疾病，內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病者；③妊娠或哺乳期的婦女；④近期發(fā)生急慢性感染患者，正在使用抗生素治療的患者；⑤研究期間未按要求服藥，或自行更換藥物。選擇同期來我院檢查的健康成人42例作為對(duì)照組，排除糖尿病和糖耐量受損患者〔糖耐量受損診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕：6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L，7.8 mmol/L≤OGTT 2 h PG<11.1 mmol/L,滿足上述指標(biāo)之一即可〕。有高血壓、糖尿病家族史者。對(duì)照組中男21例，女21例，年齡20~58〔平均(44.2±8.9)〕歲，兩組性別組成和年齡構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，且兩組均簽署知情同意書。

1.2治療方法T2DM患者停用其他降糖藥，改用二甲雙胍口服控制血糖，2 w后改為利拉魯肽(諾和力，規(guī)格3 ml：18 mg，批號(hào)S20120020)，皮下注射，初始劑量為0.6 mg/d，若不能良好控制血糖，改為1.2 mg/d，最大劑量不得超過1.8 mg/d，連續(xù)給藥12 w。用藥同時(shí)，控制飲食，保持適量運(yùn)動(dòng)。

1.3觀察指標(biāo)采集研究者清晨空腹靜脈血5 ml，置于二氨基聯(lián)苯胺(EDTA)抗凝管中室溫靜置0.5~1 h后3 000 r/min離心5 min取血清，血清置于-80℃保存，待所有樣品收集完后統(tǒng)一檢測(cè)。采用HITACHI7600-110E全自動(dòng)生化分析儀和ABBOTTAXSYM化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)FPG、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)。糖化血紅蛋白(HbA1c)水平采用高壓液相分析法檢測(cè)。血清白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、APN用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)，試劑盒購自美國(guó)R&D公司，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)采用免疫透射比濁法，試劑盒購自德國(guó)LEADMAN公司，操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

檢測(cè)患者OGTT 2 h PG，囑患者5 min內(nèi)飲用完畢300 ml含有75 g葡萄糖的水溶液，2 h后靜脈抽血，檢測(cè)血糖濃度。測(cè)量研究者身高、體重并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，測(cè)量研究者平靜時(shí)收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，方法參考2010年全國(guó)學(xué)生體質(zhì)健康調(diào)研工作手冊(cè)〔6〕。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

治療前，兩組SBP、DBP、TC、TG水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，T2DM患者BMI、FPG、OGTT 2 h PG、HbA1c、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著高于對(duì)照組，血清APN水平顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。T2DM組治療前后患者BMI、SBP、DBP、TC、TG水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；且治療后，患者FPG、OGTT 2 h PG、HbA1c、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著低于治療前，血清APN水平顯著高于治療前(均P<0.05)。見表1。

表1　治療前后兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較±s,n=42)

與對(duì)照組比較：1)P<0.05；與T2DM組治療前比較：2)P<0.05

3討論

糖尿病是繼腫瘤、心血管疾病之后對(duì)人類健康危害最大的慢性非傳染性疾病〔6〕，糖尿病患者中有超過90%為T2DM，T2DM患者體內(nèi)胰島素水平并不低下，有些甚至高于正常水平，但由于患者體內(nèi)多存在胰島素耐受或抵抗等導(dǎo)致胰島素不能有效發(fā)揮作用，造成患者體內(nèi)胰島素相對(duì)缺乏〔7〕。

GLP-1是腸促胰素的一種，在人體胰島素應(yīng)答反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，在T2DM患者體內(nèi)腸促胰肽的作用減弱，然而研究發(fā)現(xiàn)GLP-1的作用無顯著改變，GLP-1可升高胰島素水平，抑制餐后胰高血糖素的分泌，刺激下丘腦增強(qiáng)飽腹感，抑制食欲，達(dá)到降低血糖的作用〔2〕。利拉魯肽是人工合成的GLP-1類似物，具有與GLP-1相同的作用。本研究與現(xiàn)有研究結(jié)果一致〔4〕，顯示了利拉魯肽良好的控制血糖的作用。

慢性炎癥與T2DM的發(fā)病機(jī)制存在重要關(guān)聯(lián)，在相關(guān)前瞻性研究〔8〕中，IL-6、TNF-α和CRP等炎癥相關(guān)因子被認(rèn)為是T2DM的危險(xiǎn)因素。IL-6是活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，能促進(jìn)B細(xì)胞活化，分泌大量IgG，造成殺傷性T細(xì)胞的過度活化，引起胰島β細(xì)胞的死亡。TNF-α是重要的炎癥因子，由活化的巨噬細(xì)胞釋放，可增加血管通透性，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。CRP是肝臟合成的一種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，hs-CRP是低水平炎癥反應(yīng)的靈敏指標(biāo)〔9〕。本研究提示T2DM患者處于炎癥反應(yīng)狀態(tài)，而且利拉魯肽能顯著降低T2DM患者的炎癥反應(yīng)水平，保護(hù)患者心腦血管健康。

APN是成熟脂肪細(xì)胞合成和分泌的一種細(xì)胞因子，近年來研究發(fā)現(xiàn)APN與胰島素抵抗的發(fā)生關(guān)系密切，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明肥胖時(shí)APN即開始下降，發(fā)展為T2DM時(shí)APN水平進(jìn)一步下降，且APN體內(nèi)水平與胰島素抵抗成明顯的負(fù)相關(guān)。本研究與現(xiàn)有研究一致〔4〕；還提示利拉魯肽還具有改善脂肪細(xì)胞、緩解胰島素抵抗的作用。

4參考文獻(xiàn)

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〔2015-07-11修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

〔中圖分類號(hào)〕R587.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)07-1603-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.029

基金項(xiàng)目：2011年海南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.811151)

第一作者：符蘭芳(1983-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌及代謝病方面的研究。