干擾素β-1b治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化的療效

祖艷穎　方　樂　王田蔚　崔瑞娜　張飛翔　宋　楊

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，吉林　長春　130033)

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干擾素β-1b治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化的療效

祖艷穎方樂王田蔚1崔瑞娜2張飛翔宋楊

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，吉林長春130033)

〔摘要〕目的探討干擾素(IFN)β-1b用于治療中國東北地區(qū)復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)患者的臨床療效。方法對21例確診的RRMS患者給予皮下注射IFN β-1b治療并隨訪1年，觀察患者擴(kuò)展的殘疾狀況評分(EDSS)、頭顱磁共振成像(MRI)T2加權(quán)像病灶及Gd-DTPA強(qiáng)化病灶數(shù)量、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分、EDSS評分與專用生活質(zhì)量(MSQOL-54)量表評分相關(guān)性及使用IFN β-1b前后的年復(fù)發(fā)次數(shù)，同時觀察藥物不良反應(yīng)。結(jié)果21例患者治療1年前后神經(jīng)功能障礙改善，EDSS評分比較差異顯著(P<0.05)；MS患者治療前后EDSS評分與生活質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)(r=-0.808，0.755)，生活質(zhì)量有一定改善；頭顱MRI新增的T2上及Gd強(qiáng)化病灶數(shù)較治療前減少(P<0.05)；應(yīng)用IFN β-1b 1年前后復(fù)發(fā)的次數(shù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.005)；治療1年前后HAMD評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.171)。結(jié)論IFN β-1b對于RRMS有較好的療效，延緩臨床神經(jīng)功能障礙程度，改善生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)，減少顱內(nèi)新發(fā)病灶數(shù)目，未明顯加重抑郁狀態(tài)；副作用多為應(yīng)用初期一過性且可耐受。

〔關(guān)鍵詞〕多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)緩解型；干擾素β-1b；治療

多發(fā)性硬化(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘疾病，目前世界范圍內(nèi)尚無能治愈該病的藥物。干擾素(IFN)β-1b作為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)患者修飾治療的首選藥物之一〔1〕，對中國RRMS患者療效及安全性尚待進(jìn)一步明確，對于東北地區(qū)IFN應(yīng)用情況研究報道甚少。本研究對RRMS患者皮下注射IFN β-1b，并對其進(jìn)行為期1年的隨訪工作，觀察其療效及安全性。

1資料與方法

1.1一般資料根據(jù)McDonald 2010最新診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕，收集2013年5月至2015年5月就診于我科臨床確診的RRMS患者21例，其中男6例，女15例，病程2~2.5年。擴(kuò)展殘疾狀況評分(EDSS)為0~5分。在2年內(nèi)出現(xiàn)至少2次神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征，緩解完全或不完全。具有小學(xué)及以上文化程度與閱讀能力，能夠正確理解量表的有關(guān)內(nèi)容并作出回答。排除標(biāo)準(zhǔn)：血清學(xué)檢查證實存在人類獲得性免疫缺陷綜合征感染、活動性甲型肝炎、梅毒及有免疫缺陷病史或體征的患者；有單克隆丙種球蛋白病及明顯心臟疾病患者；近3個月存在癲癇發(fā)作病史者；妊娠或哺乳期者；合并嚴(yán)重抑郁、自殺企圖等精神疾病者；合并肝、腎或骨髓功能紊亂者；入組前6個月內(nèi)使用過免疫抑制劑或丙種球蛋白治療的患者；對于天然或者重組IFNβ、白蛋白或任何輔料過敏者。所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法采用IFNβ-1b(倍泰龍，所有入組患者均接受中華慈善總會倍泰龍患者援助項目資助)皮下注射，開始治療時采用計量滴定的方法：治療第1、3、5天給予62.5 μg(0.25 ml)；第7、9、11天給予125 μg(0.5 ml)；第13、15、17天給予187.5 μg(0.75 ml)；治療≥19 d：給予250 μg(1.0 ml)，所有患者均應(yīng)用IFNβ-1b 12個月以上，平均應(yīng)用14.7個月。

1.2.2評估方法對入選RRMS患者隨訪1年，統(tǒng)計21例RRMS患者使用IFNβ-1b前后的EDSS評分、EDSS與專用生活質(zhì)量(MSQOL-54)相關(guān)性、頭顱磁共振成像(MRI)平掃及增強(qiáng)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分、應(yīng)用IFNβ-1b1年前后復(fù)發(fā)次數(shù)。MSQOL-54量表評定方法：問卷內(nèi)容包括54個項目，涉及軀體功能、軀體致角色受限、情緒致角色受限、疼痛、情緒狀況、精力、健康認(rèn)識、社會功能、認(rèn)知功能、健康困擾(應(yīng)激)、性功能、健康變化、對性功能滿意度、總生活質(zhì)量，其中54項中第2項(健康變化情況)和第50項(對性功能滿意度)不參加評分，總結(jié)對軀體生活質(zhì)量(S1)和精神生活質(zhì)量(S2)兩方面進(jìn)行評定。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗和Pearson相關(guān)分析。

2結(jié)果

2.1EDSS評分與MSQOL-54量表治療1年前后EDSS評分比較，患者EDSS評分明顯改善，其中15例EDSS評分降低，2例無改變，4例增加(P<0.05)，EDSS與生活質(zhì)量之間的相關(guān)性分析顯示，用藥前后EDSS與生活質(zhì)量均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.808，-0.755)；S1與S2治療前后及復(fù)發(fā)次數(shù)均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　干擾素β-1b治療1年前后指標(biāo)比較

2.2MRI檢查結(jié)果21例患者應(yīng)用IFNβ-1b治療1年后新增的T2上及Gd強(qiáng)化病灶數(shù)分別為〔3.38±1.28，1.69±0.64〕，較治療前〔4.95±1.40，2.48±0.70〕明顯減少(P<0.005)。

2.3HAMD評分21例患者治療前后HAMD評分人數(shù)分別為0~8分：2、1人；8~20分：12、15人；20~35分：7、5人，其中治療后評分增加為6人，評分不變?yōu)?人，評分降低為14人。但總體治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.4不良反應(yīng)21例患者中12例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中3例為計量滴定過程中(即用藥1個月左右)出現(xiàn)輕、中度發(fā)熱等流感樣癥狀，1例出現(xiàn)心率增快(達(dá)120次/min，基礎(chǔ)心率為70次/min左右)，隨著用藥時間的延長，上述癥狀均緩解。2例用藥初期出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶增高，給予護(hù)肝治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)至正常；6例于半年左右出現(xiàn)注射部位紅腫疼痛或結(jié)節(jié)，尚能耐受；總體患者不良反應(yīng)均為輕到中度，均隨用藥時間延長或給予對癥治療后緩解，無患者脫落。

3討論

目前IFN是獲得國際批準(zhǔn)的治療MS的應(yīng)用最廣泛的一線治療藥物。當(dāng)前認(rèn)為，IFNβ通過與白細(xì)胞表面的干擾素β受體相結(jié)合，啟發(fā)細(xì)胞內(nèi)的Janus 激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子發(fā)揮調(diào)節(jié)作用〔3〕。其中IFNβ-1b，為臨床治療MS的主要方法〔4〕。其機(jī)制可能為：抑制T細(xì)胞激活I(lǐng)FN-γ信號途徑的作用；抑制Th1或增加Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)免疫平衡發(fā)生偏移；減緩血-腦脊液屏障的破壞〔5〕、多方面封閉免疫活性T細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以減少M(fèi)S炎癥反應(yīng)等。本研究神經(jīng)缺損狀況與以往研究結(jié)果一致〔6〕。EDSS評分與生活質(zhì)量中軀體和心理健康領(lǐng)域得分呈顯著負(fù)相關(guān)，與Arorddus等〔7〕的研究較為一致，結(jié)合以上結(jié)果表明，IFNβ-1b一定程度上可改善患者生活質(zhì)量。國外臨床觀察發(fā)現(xiàn)IFNβ-1b可減少M(fèi)S的復(fù)發(fā)率，且復(fù)發(fā)的嚴(yán)重程度也可得到減輕〔8〕。該研究年復(fù)發(fā)率明顯降低，表明IFNβ-1b同樣能夠減輕中國RRMS患者的復(fù)發(fā)次數(shù)，并減輕殘疾進(jìn)展，同樣提示中西方RRMS在發(fā)病機(jī)制方面可能相同或相似。有研究表明，MRI改變是最為敏感的觀察指標(biāo)〔9〕，本研究與以往研究結(jié)果較為一致〔10〕，其中強(qiáng)化病灶提示血-腦脊液屏障的破壞，與疾病活動性存在一定相關(guān)性，因此IFNβ-1b治療可能改善MS的疾病活動性。上述結(jié)果也與徐雁等〔11〕的結(jié)果相一致。既往研究發(fā)現(xiàn)，抑郁為大部分MS患者存在的心理問題之一，本研究表明使用IFNβ-1b并未明顯加重其抑郁程度，這與以往報道〔12〕心理健康MS患者應(yīng)用IFN治療后可出現(xiàn)重度抑郁或自殺傾向不太一致，考慮可能與樣本量小及疾病對其影響較小有關(guān)，因此我們進(jìn)行長期的隨訪工作，并給予患者適當(dāng)?shù)男睦硎鑼?dǎo)及藥物干預(yù)是十分必要的。同時，本研究中患者不良反應(yīng)較為輕微，多為一過性且患者可耐受，這與一項關(guān)于IFNβ-1b安全性16年的長期隨訪數(shù)據(jù)中尚無意外的不良事件發(fā)生相一致〔13〕。本研究樣本量小，尚缺乏隨機(jī)對照樣本，迫切需要大樣本長期隨機(jī)對照實驗來進(jìn)一步證實IFNβ-1b在中國東北地區(qū)RRMS患者的療效及安全。

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〔2015-12-09修回〕

(編輯李相軍)

〔中圖分類號〕R593

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)07-1625-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.040

通訊作者：方樂(1975-)，女，博士，主任醫(yī)師，主要從事腦血管疾病及神經(jīng)免疫方面研究。

基金項目：吉林省科技發(fā)展計劃國際科技合作項目(20110719)

1吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院放射線科

2邯鄲市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

第一作者：祖艷穎(1988-)，女，在讀碩士，主要從事腦血管疾病及神經(jīng)免疫方面研究。