表皮生長因子受體水平預測老年食管癌患者同步放化療敏感性的價值

姚忠彬　何明遠　趙紅福　趙志鵬　程光惠

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林　長春　130033)

?

表皮生長因子受體水平預測老年食管癌患者同步放化療敏感性的價值

姚忠彬何明遠趙紅福趙志鵬程光惠

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林長春130033)

〔摘要〕目的探究表皮生長因子受體(EGFR)對預測老年食管癌患者放化療同步治療敏感性的應用價值。方法60例食管鱗癌患者根據(jù)腫瘤的不同分期給予個體化的同步放化療治療。療程過后獲取患者癌組織的病理標本，并通過免疫組化法將患者分為EGFR陽性組41例和陰性組19例，比較兩組同步放化療的完全緩解率。結(jié)果EGFR陽性組完全緩解率為28例(68.29%)，EGFR陰性組完全緩解率為3例(15.79%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論對于行同步放化療的老年食管癌患者，EGFR的表達程度與治療結(jié)果明顯相關(guān)，EGFR可作為判斷癌細胞對放療及化療敏感性的一項特異性指標。

〔關(guān)鍵詞〕表皮生長因子受體；食管癌；同步放化療；敏感性

與其他消化道惡性腫瘤相比，食管癌具有預后差、死亡率高及早期不易發(fā)現(xiàn)等特點。我國食管癌的發(fā)病率及患者數(shù)量在世界范圍內(nèi)均位居前列，隨著飲食結(jié)構(gòu)的不斷變化，發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年遞增的趨勢〔1〕。早期食管癌可通過手術(shù)切除達到較好的效果，但食管癌極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，一旦轉(zhuǎn)移，外科切除對患者的預后并無明顯改善。因此，對于中晚期的老年食管癌患者，同步放化療是首選治療方案。但是，患者之間由于個體差異，對每一種放化療方案的敏感性存在較大差別，此時臨床醫(yī)生需要一個特異性較高的指標對治療效果進行評估〔2〕。國外文獻〔3〕報道，表皮生長因子受體(EGFR)的表達程度與同步放化療的療效存在一定關(guān)系。本文回顧性分析EGFR水平對食管癌患者同步放化療敏感性的價值。

1資料與方法

1.1一般資料我院腫瘤科于2012年7月至2013年7月食管癌患者共60例，男52例，女4例，年齡65~77歲。治療前病理檢查均為鱗癌，病變部位頸部至胸下段，病變長度2.5~8 cm，TNM分期ⅢB~ⅢC期。根據(jù)同步放化療后病理標本EGFR的表達程度分為EGFR陽性組41例和EGFR陰性組19例。兩組性別、年齡、病變部位、病變長度、TNM分期等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2納入標準①均知情同意；②均于食管鏡下取病理組織證實為食管鱗癌；③之前未行手術(shù)且本次同步放化療為首次治療；④均無嚴重高血壓、糖尿病及肝腎等器官功能不全等內(nèi)科慢性疾病。

1.3治療方法根據(jù)患者腫瘤分期行不同化療方案。ⅡB期：多西他賽100 mg于第1天靜滴，順鉑30 mg于第2~4天靜滴。ⅢA期：紫杉醇210 mg于第1天靜滴，順氯氨鉑(DDP)40 mg于第1~3天靜滴。ⅢB期：紫杉醇240 mg于第1天靜滴，DDP 40 mg于第1~4天靜滴。ⅢC期：紫杉醇270 mg于第1天靜滴，DDP 40 mg于第1~4天靜滴。均化療開始后行同步放療：6 MV-X射線外照射，靶區(qū)劑量55~65 Gy，分割劑量3 Gy/次，5次/w。均以3 w為1個療程，共行同步化治療2個療程。

1.4試劑及設備試劑包括：①鼠抗EGFR單克隆抗體;②濃縮型二氨基聯(lián)苯胺試劑盒;③鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連接法(SP法)免疫組織化學染色試劑盒，均為波頓(上海)生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。儀器設備：美佳朗MCL-35-1600光學顯微鏡。

1.5檢測方法〔4〕同步化治療結(jié)束后于食管鏡下獲取癌組織標本，先后經(jīng)10%甲醛固定、石蠟包埋后制片，一式兩份。其中一份通過SP法對標本進行免疫組織化學染色，另一份行傳統(tǒng)HE染色作為對照。每個標本隨機選取5個視野，于高倍鏡下進行觀察，以中央為圓心向外選取100個細胞，以細胞質(zhì)和細胞膜染色由淺至深分為未著色、淡黃色、深黃色、棕黃色及以上四個級別，計分標準：由淺至深分別計1~4分。Pi表示每種顏色細胞的比例(通過目測獲得)。根據(jù)免疫組織化學評分法，總分=∑Pi(顏色對應分數(shù)+1)，總分>1為EGFR陽性，0~1為陰性。讀片由兩名高年資檢驗科醫(yī)生共同完成。通過復查食管鋇劑造影和CT可將治療結(jié)果分為完全緩解、部分緩解及無緩解三個級別。其中，完全緩解：食管黏膜紋理，無明顯狹窄及龕影，CT下病灶全部消失；部分緩解：食管黏膜紋理模糊，無明顯狹窄及龕影，CT下病灶部分消失；無緩解：食管黏膜未見紋理，仍存在狹窄或龕影，CT下病灶無改變。

1.6統(tǒng)計學方法采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行t、χ2檢驗。

2結(jié)果

2.1治療后癌組織EGFR表達情況EGFR表達陽性的標本大部分細胞的細胞質(zhì)及細胞膜染色呈棕褐色。EGFR表達陰性的標本大部分細胞未著色，見圖1和圖2。

2.2治療結(jié)果與EGFR表達的關(guān)系EGFR陽性組完全緩解28例，部分緩解9例，無緩解4例；EGFR陰性組完全緩解3例，部分緩解10例，無緩解6例；EGFR陽性組完全緩解率(68.29%)明顯高于EGFR陰性組(15.79%，P<0.05)。

圖1　食管鱗癌組織EGFR免疫組織化學染色(×200)

3討論

食管癌的發(fā)病率和死亡率與各地區(qū)基因組型別、飲食結(jié)構(gòu)及習慣有關(guān)，因此存在較大差異〔5，6〕。經(jīng)研究，吸煙、重度飲酒、亞硝胺過量攝入及食物過硬過熱等不良飲食習慣均是導致食管癌的高危因素〔7〕。在世界范圍內(nèi)，東亞屬食管癌發(fā)病率位居前列的地區(qū)。以我國為例，食管癌主要病理類型為鱗癌，占全部類型的80%以上。按其發(fā)病部位可分為：頸段、胸段和腹段三部分，其中以胸中段食管癌最多見〔8〕。食管癌的初期癥狀并不明顯，因此極易忽視，一旦發(fā)展為伴有進行性吞咽困難的癥狀時，往往達到中晚期，癌細胞已經(jīng)通過直接浸潤及淋巴途徑向遠處擴散〔9〕。食管癌的治療原則為包括手術(shù)、放療、化療及靶向治療在內(nèi)的內(nèi)外科綜合治療。對于不同時期的食管癌，治療有所不同。傳統(tǒng)的治療方案為早期手術(shù)切除，中晚期手術(shù)聯(lián)合放化療〔10〕。但大量臨床數(shù)據(jù)表明，對于中晚期食管癌，手術(shù)對其預后并無明顯改善，術(shù)后5年及10年生存率僅為8%~30%和5.2%~24%〔11〕。Kaneko等〔3〕的薈萃分析表明，與手術(shù)配合放化療相比，行單純同步放化療的患者2年生存率絕對值提高了14.8%。因此，不少學者推測單純同步放化療將成為治療中晚期食管癌的標準方案。EGFR是一種原癌基因表達的酪氨酸激酶受體，主要生理作用為調(diào)控細胞的生長及分化。一旦原癌基因發(fā)生突變，EGFR將過量表達，從而引起細胞增殖的失控，最終癌變。此外，EGFR的表達程度不但與食管癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率呈正相關(guān)，而且也可以成為反映患者預后及對放化療敏感性的指標。李強等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)，食管鱗癌的患者中，EGFR陽性的患者對放化療的敏感性更強。其原因可能有兩點：第一，EGFR除自身具有促血管生成的作用外，還可通過促進血管內(nèi)皮生長因子的釋放間接加速腫瘤內(nèi)血管的形成。腫瘤一旦具有充分的血供，便為后續(xù)的生長、轉(zhuǎn)移、浸潤提供了基礎。第二，從治療的敏感性來講，腫瘤一旦具有充分的血供及充足的氧氣，其對放療的敏感性大大增強。另一方面，良好的血供可成為化療藥物流向腫瘤細胞的通道，有助于其到達病變部位。本試驗結(jié)果說明EGFR可作為預測食管鱗癌對同步放化療敏感性的一項指標。

綜上，若食管鱗癌患者EGFR表達較高，單純同步放化療可在避免手術(shù)帶來的風險與損傷同時達到良好的治療效果，若患者EGFR表達較低，盲目放化療只能增加其帶來的副作用，應選擇以手術(shù)為主放化療為輔的治療方案。本次研究僅為小樣本的回顧性分析，具有一定的局限性，要對食管癌的分期、分型制定具體的個性化治療，仍需大樣本深入探究。

4參考文獻

1蔣杰，王奇峰，肖澤芬，等.132例食管癌三維適形放療的療效分析〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2009;18(1)：47-51.

2張軍，張鈺佳，王亞萍，等.放療聯(lián)合靶向藥物治療食管癌患者的療效〔J〕.中國老年學雜志,2013;33(23):5821-2.

3Kaneko K,Kumekawa Y,Makino R,etal.EGFR gene alterations as a prognostic biomarker in advanced esophageal squamous cell carcinoma〔J〕.Front Biosci,2010;15(1):65-72.

4方航榮，劉冰，徐銳，等.人類表皮生長因子受體2和B-聯(lián)蛋白在食管癌中的表達及其意義〔J〕.山西醫(yī)藥雜志，2014;43(21)：2496-8.

5謝春英，婁思源，羅曉東.鴉膽子油乳注射液結(jié)合同步放化療治療老年食管癌患者40例〔J〕.中國老年學雜志,2011;31(17):3408-9.

6王玉峰，王新帥，高社干，等.表皮生長因子受體在食管癌中的表達及臨床意義〔J〕.中國實用診斷與治療雜志，2012;26(9)：5246-7.

7段偉，康婷，喬健，等.老年食管癌患者調(diào)強放療同期奈達鉑化療最大耐受劑量〔J〕.中國老年學雜志，2014;34(18)：445-6.

8馬劍波，季斌.奈達鉑加同步放射治療老年食管癌有效性及安全性觀察〔J〕.交通醫(yī)學，2010;24(3)：308-12.

9王玉斌，徐瑩玲，陳文俊，等.食管癌同期放化療中奈達鉑劑量遞增臨床I期試驗〔J〕.腫瘤學雜志，2011;17(8)：595-8.

10黃大福，陳德玉.EGFR,HER2預測食管鱗狀細胞癌同步放化療敏感性的價值〔J〕.江蘇大學學報(醫(yī)學版),2009;19(6):519-22.

11葛棣，馮明祥，曾亮.表皮生長因子受體家族在食管癌中表達的臨床研究〔J〕.中國臨床醫(yī)學，2004;11(5)：717-20.

12李強，楊哲，趙瑛，等.EGFR對食管癌同步放化療敏感性預測價值的初步觀察〔J〕.山東大學學報(醫(yī)學版)，2012;50(3)：96-9.

〔2014-12-17修回〕

(編輯苑云杰)

〔中圖分類號〕R730.56

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)07-1641-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.047

通訊作者：程光惠(1968-)，女，主任醫(yī)師，碩士生導師，博士，主要從事腫瘤近距離放射治療研究。

基金項目：吉林省自然科學基金資助項目(No.2013A16)

第一作者：姚忠彬(1983-)，男，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤放化療研究。