調強放療聯合金龍膠囊治療老年鼻咽癌的療效

鄒　嵩　汪　琛　李　峰　劉華鋒　吳仁瑞　肖震宇　鐘　豪

(贛州市人民醫院放射介入科，江西　贛州　341000)

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調強放療聯合金龍膠囊治療老年鼻咽癌的療效

鄒嵩汪琛李峰劉華鋒吳仁瑞肖震宇鐘豪

(贛州市人民醫院放射介入科，江西贛州341000)

〔摘要〕目的評價調強放療(IMRT)聯合金龍膠囊對老年性鼻咽癌的近期臨床療效及急性不良反應。方法90例老年性鼻咽癌患者隨機分為兩組：IMRT聯合金龍膠囊組45例，IMRT組45例。兩組均接受調強放療腫瘤靶區GTV-nx處方劑量68～70 Gy/30次。頸部淋巴結GTV-nd(60~68)Gy/30次；高危區CTV-1 60 Gy/30次,低危預防區：(50~54)Gy/30次。結果所有入組病患按周期完成治療：①近期療效：放療結束后下鼻咽原發灶、頸淋巴結和放射治療后3個月MRI評價原發灶腫瘤全部消退情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。②運用美國放療腫瘤組織標準(RTOG)評價急性不良反應。兩組主要毒副反應為骨髓毒性，口咽及皮膚黏膜反應和消化道反應等，無顯著性差異(P>0.05),均予對癥治療后能耐受兩者在中位時間上沒有明顯差別。③兩組生存質量及體重增加比較：IMRT聯合金龍膠囊組均明顯優于和單純IMRT(P<0.05)。④中位隨訪24個月，隨訪率96%，IMRT聯合金龍膠囊組1,2年總生存率分別為94.3%、84.8%，IMRT組分別為90.1%、75.0%;兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論金龍膠囊聯合IMRT可提高老年性鼻咽癌治療療效，延長生存期，毒副作用未增加，值得進一步進行大樣本研究加以驗證。

〔關鍵詞〕鼻咽腫瘤；調強放療；金龍膠囊；中醫藥療法

我國是鼻咽癌的高發國家，據世界衛生組織(WHO)統計，全世界80%以上的病例發生在中國，就診時60%～70%的患者已是Ⅲ、Ⅳ期〔1〕,以往文獻報告老年鼻咽癌患者占5%~10%左右。近年來亓姝楠等〔2〕報道為14.2%，曹素梅等〔3〕報道達15.4%。放化結合治療是晚期鼻咽癌的首選治療方案，目的是提高局部控制，同時降低遠處轉移〔4〕。調強放療(IMRT)從放射物理學的角度改變照射技術，根據目標函數需要對各個方向設野內的計量分布進行調整，克服了常規放療的諸多弊端，從而增加腫瘤的局部控制率〔1〕。但由于年齡特殊性，老年鼻咽癌治療耐受性特別是同步放化療，往往低于成人，因此放化療對機體免疫功能和生活質量的影響成為待解決問題。金龍膠囊由鮮守宮，鮮金錢白花蛇，鮮蘄蛇等采用現代化技術研究而成中藥復方制劑〔5〕,具有抗腫瘤及免疫調節雙重作用〔6，7〕。現將本院收治的調強放療聯合金龍膠囊治療老年鼻咽癌臨床觀察結果報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料本研究共選取90例病例，均為本院2010年1月至2012年2月收治的鼻咽癌患者(均經電子鼻咽鏡病理活檢證實為未分化非角化性癌)，男54例，女36例，年齡≥60 歲，隨訪2年。將90例患者隨機分為兩組，IMRT聯合金龍膠囊組45例，IMRT組45例。所有患者均符合：①基于MRI的TNM分期標準Ⅲ~Ⅳ期患者，經組織病理學確診的鼻咽癌(2009分期)，TNM分期見表1；②一般情況較好(卡氏評分≥70分)；③EB病毒抗體2項均陽性；④預計生存期在3個月以上；⑤心、肺、肝、腎功能基本正常；⑥無其他惡性腫瘤病史；⑦進入研究的患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法IMRT聯合金龍膠囊組：IMRT照射治療基礎上口服金龍膠囊，于放療前1 d開始，4粒/次口服，3次/d，持續至放療結束。金龍膠囊由北京建生藥業有限公司生產，衛生部批準文號為(98)衛藥準字號：Z10980041，規格為0.25 g/粒。單純IMRT組采用IMRT技術。

表1　兩組TNM分期(n,n=45)

1.2.1IMRT技術放療設備：東芝Apuilion四層34排螺旋CT，西門子1.5T核磁共振，CT模擬定位機，美國VARIAN-23EX直線加速器，VARIAN-Eclipss調強放療計劃系統。體位固定：患者取仰臥體位，熱塑頭頸肩膜固定頭頸部，CT掃描：螺旋CT模擬定位機下頭頂部至鎖骨頭下3 cm掃描，層厚3 mm，增強掃描，CT掃描影像學資料通過網絡傳輸至治療計劃系統。靶區勾畫CT與磁共振成像(MRI)融合：因CT與MRI掃描體位不一致，按骨性標志匹配行原發灶圖像融合，頸部靶區依據CT掃描圖像勾畫。根據ICRU 50號及62號報告的定義，勾畫靶區及危及器官，鼻咽原發灶定義為GTV-nx，頸部淋巴結轉移灶定義為GTV-nd，高危臨床靶區CTV-1定義為原發灶(GTV-nx和GTV-nd)外擴5~10 mm，包括整個鼻咽黏膜及黏膜下5 mm。低危以及全部臨床靶區CTV-2包括鼻咽腔、咽旁間隙、鼻腔的后1/3、上頜竇后部、翼腭窩、顱底、部分后組篩竇、部分頸椎或斜坡以及雙上頸部淋巴結引流區。在接近腦干，脊髓方向勾畫時均相應縮小至GTV-nx和CTV-1外2~3 mm。計劃靶體積(PTV)：PTV-nx，PTV-nd PTV分別為GTV-nx，GTV-nd，CTV外擴0.3cm。鄰近危及器官主要勾畫腦干、脊髓、視神經、顳葉、晶體、腮腺等。授予靶體積處方劑量GTV-nx,GTV-nd,CTV-1,CTV-2，分別為68~70 Gy，60~68 Gy，60 Gy，50~54 Gy，由Varian-Eclipss調強放療計劃系統進行計算并優化治療計劃，治療前對每一病例于模擬機下進行治療計劃的驗證。

1.2.2化療方案采用DDP 80 mg/m2d1，1次/3 w，每例患者完成1～3個周期化療，期間定期檢測血常規，肝腎功能，一旦出現下降根據情況給予口服或靜脈藥物，待指標正常后進行下一周期化療。

1.3觀察指標與療效標準放射治療結束時，電子鼻咽鏡觀察鼻咽部原發灶，頸部彩超評價頸部淋巴結消退情況(淋巴結最小直徑<1 cm)；按WHO治療結束后進行影像學MRI增強掃描復查評價腫瘤消退情況，并在治療結束3個月進行影像學MRI檢查明確療效。近期療效采用REIST實體瘤客觀療效評價標準，分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，病灶穩定(SD)，疾病進展(PD)，總有效率(OR)。隨訪從治療第1天開始，末次隨訪時間2012年2月。

1.4觀察不良反應治療期間每周復查血常規，并詳細記錄體重下降、骨髓抑制、胃腸道反應、皮膚、黏膜等副反應情況。毒副反應采用運用美國放療腫瘤組織標準(RTOG)評價常見毒性標準進行評價。

1.5統計學方法采用SPSS11.5軟件行χ2及t檢驗。

2結果

2.1近期療效全組患者均完成整個放療計劃，放療結束后鼻咽原發灶、頸淋巴結和放射治療后3個月MRI評價原發灶腫瘤全部消退情況均明顯優于對照組(P均<0.05)，見表2。

表2　兩組鼻咽癌原發灶，頸部淋巴結全消率

與單純IMRT組比較：1)P<0.05

2.2兩組急性不良反應比較金龍膠囊對皮膚、口咽黏膜、消化道等無明顯不良反應；未發現有變態反應發生；兩組未見有肝腎和心臟毒性。放療中、放療期間全組患者無1例死亡；兩組患者在血象、肝腎功能、消化道反應等方面無差異。兩組患者均有不良反應出現，主要為Ⅰ~Ⅱ級不良反應，Ⅲ~Ⅳ級較少，差異無統計學意義(P>0.05)，不良反應經積極對癥治療后均能緩解。見表3。

表3　兩組急性放射反應及不良反應(n=45)

2.3兩組生存質量及體重增加比較治療前兩組生存質量、體重增加均無明顯差異(P>0.05)，治療后兩組上述指標均有改善，但IMRT聯合金龍膠囊組優于IMRT組(P<0.05)，見表4。

表4　兩組治療前后生存質量及體重增加比較±s,n=45)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與IMRT聯合金龍腦囊組比較：2)P<0.05

3討論

對于老年患者治療策略上沒有形成統一意見，主要還是參照成年組患者的治療原則，放化療仍然是老年性鼻咽癌治療主要手段，但老年患者全身免疫力有不同程度下降，對放化療耐受性差，治療過程中容易出現各種相關并發癥，導致治療不足、治療中斷，甚至危及生命〔8〕。常規二維放療方法提高靶體積的照射劑量受到周圍敏感器官耐受劑量的限制，很難再提高照射靶區劑量〔9〕。因此尋找理想放化療方式及抗腫瘤制劑，如何減輕不良反應，避免中斷放化療和非腫瘤性死亡是當前老年鼻咽癌治療熱點。

由于鼻咽解剖位置的特殊性，既往采用常規二維放射技術提高靶體積照射劑量勢必使周圍危急器官同樣受到高劑量照射，從而產生后遺癥。常規放射治療照射野涵蓋的重要器官較多，導致一定的并發癥和后遺癥，生存質量下降和死亡率增加。IMRT是現代精確放療的開始，因其高度適形，一經問世便用于具有不規則形狀靶區的頭頸部腫瘤的治療，它利用CT模擬機和三維治療計劃系統重建功能，建立靶體積和周圍危及器官直觀三維圖像，可更準確照射腫瘤靶體積和保護危及器官，在最大程度滿足靶區劑量要求的同時，周圍正常組織較常規放療得到了很好的保護〔10，11〕。Lee等〔12〕報道了67例初治鼻咽癌(Ⅲ～Ⅳ期占70%)IMRT的4年LCR、RCR、DMFSR、OSR分別為97%、98%、66%和88%。因此，隨著近10年IMRT技術的發展和完善，能實現在不降低靶區劑量同時，減少正常組織照射，獲得較好局部和區域控制。

而中醫學認為腫瘤的發生是由于精神情緒的過度緊張、憂郁，或者外邪(也就是外部致病因素)的侵犯，以及機體衰老、飲食起居的影響等，引起體內氣血郁結瘀滯，最后誘發腫瘤。放射損傷中醫歸屬火毒〔13〕， 此時使用毒副反應輕微的中藥治療及免疫治療配合放化療應為首選〔14〕。金龍膠囊以鮮動物整體為原料，運用低溫冷凍干燥和生化技術等現代科技手段精制而成的中藥復方制劑。目前已明確金龍膠囊的作用機制為：①對早幼粒細胞(HL-60)具有明顯誘導分化作用，促進細胞在形態和功能上分化成熟；②阻斷腫瘤細胞的有絲分裂，抑制腫瘤細胞從S期向G2+M期轉化，使DNA合成期的荷瘤細胞增多，分裂期的腫瘤細胞減少，對腫瘤細胞生長作用的抑制點在阻斷腫瘤細胞的有絲分裂，從而阻滯腫瘤細胞惡性分裂增殖；③增強抗體分泌細胞的功能，促進T和B淋巴細胞轉化，激活T和B淋巴細胞釋放產生腫瘤壞死因子(TNF)等可溶性因子，與免疫細胞共同參與免疫反應調節，使機體免疫反應處于所需的范圍內，這些可溶性因子均具有多種生物活性；④含有豐富的類內源性血管生成抑制因子(CDI因子)，能抑制腫瘤細胞周圍新生血管網絡的生成，使腫瘤細胞因切斷提供營養和新陳代謝的渠道而死亡，從而阻斷腫瘤細胞的生長和轉移〔15〕。所以，根據金龍膠囊的藥理作用，聯合IMRT，能夠有效地提高局部控制率，降低放療的各種并發癥，提高免疫效應細胞的殺傷能力，為中西醫結合治療鼻咽癌提供了有力的臨床依據。

高齡腫瘤患者是一特殊人群，在對他們的診治過程中，既要強調規范化的同時也要重視個體化〔16〕。本文提示金龍膠囊配合放療有增強腫瘤治療療效，增加腫瘤對放射治療敏感性的功效。在同等的臨床療效的前提下，金龍膠囊聯合IMRT可提高老年鼻咽癌治療療效，延長生存期，毒副作用未增加，值得進一步進行大樣本研究加以驗證。

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〔2014-09-11修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

〔中圖分類號〕R739.63

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)07-1643-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.048

第一作者：鄒嵩(1980-)，男，碩士，主治醫師，主要從事腫瘤介入臨床研究。