影響促紅細胞生成素治療老年低危骨髓增生異常綜合征療效持續時間的因素

毛淑丹　呂　芳　金捷萍

(遼寧醫學院附屬一院血液科，遼寧　錦州　121001)

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影響促紅細胞生成素治療老年低危骨髓增生異常綜合征療效持續時間的因素

毛淑丹呂芳金捷萍

(遼寧醫學院附屬一院血液科，遼寧錦州121001)

〔摘要〕目的探討促紅細胞生成素(EPO)治療老年低危骨髓增生異常綜合征(MDS)患者療效持續時間的影響因素。方法回顧性分析64例老年低危MDS患者應用EPO治療，皮下注射，50 000 U/w，12 w評估療效，繼續鞏固維持治療，隨訪時間8～75個月。評定低危MDS患者血清EPO水平、輸血依賴、骨髓原始細胞數、開始治療的時間等因素與療效持續時間的關系。結果單因素分析治療前非難治性貧血伴有原始細胞過多(RAEB)-1亞型、血清EPO水平低、非輸血依賴、開始治療時間<6個月與療效持續時間相關。多因素分析EPO水平低、非輸血依賴、開始治療時間<6個月是影響療效持續時間的主要因素。結論對于老年低危MDS患者的EPO早期治療、血清低EPO水平及非輸血依賴者療效持續時間長，且副作用小。

〔關鍵詞〕促紅細胞生成素；骨髓增生異常綜合征；低危； 療效持續時間

骨髓增生異常綜合征(MDS)是起源于造血干細胞的一組異質性髓系惡性克隆性疾病。主要發生于老年人群，表現為無效造血、難治性血細胞減少、造血衰竭，高風險向急性髓系白血病(AML)轉化。盡管MDS目前尚缺乏有效的標準治療方案，原則是刺激殘存正常造血干/祖細胞的造血功能，減少或脫離血制品輸注，改善生活質量〔1，2〕。促紅細胞生成素(EPO)作為治療方法之一已達成對低危MDS治療的中國專家共識。本文分析老年低危MDS患者經EPO治療后療效持續時間相關因素。

1對象與方法

1.1研究對象2007年1月至2013年2月就診于遼寧醫學院附屬第一醫院血液科的老年低危MDS患者64例，男38例，女26例，年齡60～86(平均68)歲。均行骨髓細胞形態、骨髓活檢、染色體檢查后診斷分型，可評估的為63例，1例因副作用終止治療，未納入評估體系，其中難治性貧血(RA)11例，難治性貧血伴有環狀鐵粒幼細胞(RAS)6例，難治性血細胞減少伴有多系發育異常(RCMD)25例(其中伴環鐵增多9例)，難治性貧血伴有原始細胞過多-1(RAEB-1)21例。 按國際預后積分系統(IPSS)評分≤1.0分的低危組和中危-1組，低危組29例，中危-1組34例。診斷分型標準參照MDS診斷與治療專家共識〔3〕及《血液病診斷及療效標準》〔4〕。

1.2方法

1.2.1治療治療前所有患者均有貧血(男性血紅蛋白<90 g/L,女性<80 g/L)。應用EPO皮下注射10 000 U/d，5次/w。12 w后評估療效。原劑量鞏固治療8 w,以后每2 w減量10 000 U，最后20 000 U/w維持，觀察反應持續時間及藥物不良反應。

1.2.2觀察指標性別、年齡、IPSS評分、MDS分型、治療前EPO水平(<100 U/L、100≤EPO<500 U/L和≥500 U/L)、是否輸血依賴、診斷到開始治療的時間(< 6個月和≥6個月)，EPO治療療效持續時間。

1.2.3療效標準根據MDS診斷與治療專家共識，評估紅系反應。有效：血紅蛋白升高≥15 g/L；如治療前需紅細胞輸注者，紅細胞輸注減少，與治療前比較，每8 w輸注量至少減少4個單位。疾病進展或復發：血紅蛋白下降≥15 g/L或依賴輸血。持續測定對EPO的反應時間至疾病進展或復發。

1.2.4隨訪截止日期為2013年2月1日，隨訪時間8～75個月，中位隨訪時間35個月，隨訪資料來源于門診、住院及電話追蹤隨訪。

1.3統計學方法采用SPSS17.0統計軟件行Pearsonχ2檢驗。單因素分析采用Log-rank統計方法。多因素分析采用COX回歸分析。

2結果

2.1有效率64例老年低危MDS患者，1例因副作用終止治療，其余63例經 EPO治療后的總體反應率為52%(33/63)。治療前不同血清EPO水平(<100 U/L,100~500 U/L,≥500 U/L)療效分別為67%(20/30)，38%(8/21)，17%(2/12)(P=0.007)；MDS類型RA、RAS、RCMD、RCMD-RS、RAEB-1有效率分別為55%(6/11)，67%(4/6)，50%(8/16),67%(6/9),43%(9/21)。伴有環狀鐵粒幼紅細胞組(RAS和RCMD-RS)有效率67%(10/15)與其他三種類型之間有效率有明顯差異(P=0.048)；診斷后<6個月與≥6個月治療的有效率分別為67%(20/30),36%(12/33)(P=0.023)；非輸血依賴與輸血依賴有效率分別為65%(31/48),33%(5/15)(P=0.041)。EPO療效與年齡、性別、IPSS分組(低危組、中危-1組)紅系反應率無統計學差異(P>0.05)。

2.2持續反應時間平均隨訪28個月，平均持續反應時間23.6個月(0~73個月)。治療前低血清EPO水平(<100 U/L,100~500 U/L,≥500 U/L)平均持續療效時間分別為26.8，17.1，11.4個月；MDS類型RA、RAS、RCMD、RCMD-RS、RAEB-1平均持續療效時間分別為26.2，27.8，23.0，24.1，14.6個月。診斷后<6個月與≥6個月治療的持續有效時間分別為26.3，15.2個月。單因素分析在6個月內開始治療時間(P=0.010)、非輸血依賴(P=0.049)、低EPO水平(P=0.017)、骨髓原始細胞正常(即非RAEB-1型,P=0.047)有統計學意義(圖1)。而年齡、性別、IPSS評分、WHO分型(非RAEB-1各亞型間)及伴環狀鐵粒幼紅細胞的MDS與其他亞型間對療效持續時間無影響。多因素分析顯示，早期治療、低EPO水平和非輸血依賴EPO治療反應持續時間顯著增長。見表1。

2.3副作用64例在EPO治療過程中僅5例出現血壓增高，1例出現骨痛，經對癥處理后3例好轉，1例終止治療。其余患者未見明顯副作用發生。

表1　COX回歸分析療效持續時間

圖1　持續療效時間的影響因素單因素分析

3討論

MDS是一種老年性血液系統疾病，是以髓系細胞分化和成熟異常、骨髓衰竭為特征的髓系腫瘤。貧血在MDS普遍存在，目前研究認為，低危MDS貧血主要是紅系祖細胞的凋亡，EPO可以可逆轉白細胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)等炎性因子對紅系的抑制，促進紅系增殖并促使紅系祖細胞分化成熟〔5，6〕。老年MDS患者隨年齡增加，各臟器功能逐漸衰減，同時多半有其他器官疾病，對貧血耐受能力減低，患者生活質量降低及心功能不全的發生概率增加。MDS治療的主要是解決骨髓衰竭和并發癥、急性髓細胞白血病轉化。低危MDS病程相對緩慢，向髓系白血病轉化概率明顯低于高危MDS,因此，改善血細胞減少的程度提高生活質量和脫離輸血依賴減少并發癥是低危MDS患者治療的首要目標。有資料顯示EPO治療較低危MDS可改善骨髓紅系造血，提升血紅蛋白水平，改善總體生存率，且不增加白血病轉化率〔7~9〕。因此EPO越來越多的用于較低風險MDS貧血的治療中。本研究顯示紅系的反應率與治療前低血清EPO水平、非輸血依賴明顯相關,與文獻〔10〕報道結果相似。在低危MDS亞型中，伴有環形鐵粒幼紅細胞增高的顯示較高的療效。EPO治療在診斷后6個月內開始可提高老年低危MDS的血紅蛋白水平，減少因貧血導致的并發癥的發生，可在明顯延緩貧血并發癥的發生，改善MDS的預后。

EPO 的早期介入可延緩低危MDS疾病進程，延長其紅細胞輸注依賴時間〔11〕。本研究結果顯示骨髓原始細胞水平、是否非輸血依賴、治療時機及血清EPO水平是影響EPO治療療效持續時間的主要因素。

EPO的生物學效應是通過骨髓紅系組細胞表面特意受體介導來完成的。趙婷等〔12〕研究結果表明低危MDS患者紅系祖細胞EPO受體表達正常，而血清EPO水平卻明顯不足。本研究結果證實EPO在低危MDS可以刺激正常的紅系祖細胞增殖、分化，尤其在早期正常紅系祖細胞減少前是非常重要的。應用EPO治療老年低危MDS可以提升血紅蛋白水平，并且在低血清EPO水平、較早治療的患者獲得較長的反應持續時間，延緩輸血依賴的發生，改善患者的生活質量。

MDS老年多見，且以預后較差RCMD、RAEB-1和RAEB-2三種亞型居多〔13〕。且老年MDS患者并發其他系統疾病較多，治療方法有限，本組老年低危MDS患者應用EPO治療取得較好療效，降低因貧血所致的心血管事件發生風險，且副作用不明顯。即使在EPO水平增高的患者也收到一定療效，因此對于以貧血為主的老年MDS患者，即使EPO水平大于500 U/L，但無其他合適治療選擇，仍可試用EPO治療。

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〔2014-09-25修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

〔中圖分類號〕R556.9

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)07-1700-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.075

通訊作者：金捷萍(1962-)，女， 教授，碩士生導師， 主要從事血液系統腫瘤診治研究。

第一作者：毛淑丹(1978-)，女，主治醫師，碩士，主要從事血液系統腫瘤診治研究。