溴隱亭聯合普萘洛爾治療大鼠腦出血并發腦心綜合征的實驗觀察

祝艷芳　杜業亮　仇學亮　孫川川　周俊研　王小雨

1)濰坊醫學院研究生院　濰坊　261042　2)山東濰坊市人民醫院腦科醫院神經內科　濰坊　261021

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溴隱亭聯合普萘洛爾治療大鼠腦出血并發腦心綜合征的實驗觀察

祝艷芳1)杜業亮2)仇學亮1)孫川川1)周俊研1)王小雨1)

1)濰坊醫學院研究生院濰坊2610422)山東濰坊市人民醫院腦科醫院神經內科濰坊261021

【摘要】目的探討溴隱亭聯合普萘洛爾對大鼠腦出血并發腦心綜合征(CCS)時的心電圖的變化及血漿中NO、皮質酮濃度變化的影響。方法采用大鼠自體股動脈血注入尾狀核建立腦出血模型，連續監測大鼠造模后2 h標準Ⅱ導聯心電圖。將實驗大鼠分為正常對照組、假手術組、CCS組、藥物組，分別觀察治療12 h、3 d、7 d后各組大鼠CCS的發生率及血漿中NO、皮質酮水平的變化。結果藥物組大鼠CCS的發生率可能降低；血漿NO、皮質酮水平在12 h時假手術組、CCS組、藥物組較正常組明顯升高。假手術組則快速恢復正常水平；CCS組、藥物組則在3 d、7 d時逐漸下降，CCS組在各點時始終高于正常組；藥物組NO水平在7 d低于正常組。結論溴隱亭聯合普萘洛爾通過影響大鼠血漿中NO、皮質酮的變化，可能降低應激狀態下NO、皮質酮的水平，減少大鼠急性腦出血并發CCS的發生。

【關鍵詞】急性腦出血；腦心綜合征；溴隱亭；普萘洛爾；NO；皮質酮

腦心綜合征(cerebral-cardiac syndrome，CCS)是指原無冠心病及心電圖異常改變，由于急性腦病，如腦卒中、急性顱腦外傷等累及丘腦下部、腦干、自主神經系統導致心血管功能障礙，發生的類似心律失常、心肌缺血、急性心肌梗死或心力衰竭等的一組癥狀，異常心電圖可隨腦血管病的好轉而恢復[1-2]。急性腦出血并發CCS有起病急、進展快、病死率高的特點，有研究顯示血漿NO、皮質酮在腦心綜合征的發生發展中起重要作用。我們通過大鼠自體股動脈取血注入尾狀核建立腦出血致CCS模型，監測溴隱亭聯合普萘洛爾對大鼠血漿中NO、皮質酮濃度變化的影響。

1材料與方法

1.1材料(1)實驗動物：成年雄性Wistar大鼠購自濟寧市魯康動物飼料經銷中心，平均體質量200～280 g，鼠齡約60 d，共40只。(2)實驗儀器：大鼠腦立體定位儀、50 μL微量進樣器。(3)實驗試劑：大鼠皮質酮、NO試劑盒(上海浩本生物科技有限公司提供)。(4)實驗藥物：溴隱亭(Novartis Farma S.p.A生產，2.5 mg/片)、普萘洛爾(山西云鵬制藥有限公司生產，10 mg/片)。

1.2模型制備所有大鼠連接心電圖，心電圖異常者剔除。(1)采用大鼠自體股動脈血50 μL注入尾狀核方法復制急性腦出血模型。(2)術后對大鼠進行行為學監測，應用Berderson評分法≥1分為腦出血造模成功)，動態監測Ⅱ導聯標準心電圖2 h，選擇有心電圖異常(心律失常、ST段壓低、T波改變、出現U波等)的大鼠腦心綜合征模型(除去模型中竇性心率過緩的大鼠)。

1.3分組及給藥具體方法[4]：將大鼠分為4組，每組10只。(1)正常對照組：不進行任何手術，常規飼養；每日灌服生理鹽水1.5 mL一次；(2)假手術組：參照腦出血模型的方法操作，微量進樣器注入50 μL的生理鹽水，術后常規飼養，每日灌服生理鹽水1.5 mL一次；(3)CCS組：建立腦心綜合征模型，術后常規飼養，每日灌服生理鹽水1.5 mL一次；(4)藥物組：建立心綜合征模型，術后常規飼養，給予溴隱亭(1 mg/kg)和普萘洛爾(10 mg/kg)溶于生理鹽水1.5 mL中灌服，1次/d。

1.4樣品采集與處理各組大鼠于12 h、3 d、7 d點時，分別腹腔麻醉、固定，監測大鼠的標準Ⅱ導聯心電圖，取股動脈血1 mL，在室溫下(18～25 ℃)靜置，置入離心機(3 000 r/min)離心10 min，取上清液，密封置于-40 ℃冰箱中集中待測。采用ELISA法測定大鼠血漿中NO、皮質酮水平。

2結果

(1)12 h、3 d、7 d時，CCS組心電圖異常大鼠分別是8、4、1；藥物組分別是6、4、0，總體上CCS組異常率可能高于藥物組。(2)血漿NO、皮質酮水平在12 h時假手術組、CCS組、藥物組較正常組明顯升高(P<0.05)。假手術組則快速恢復正常水平；CCS組、藥物組則在3 d、7 d時逐漸下降(P<0.05)，CCS組在各點時始終高于正常組(P<0.01)；藥物組中皮質酮、NO在3 d、7 d時比CCS組下降較快(P<0.05)；藥物組NO水平在7 d時低于正常組。大鼠NO、皮質酮水平見表1、表2。

表1　4組血漿大鼠皮質酮水平比較　

注：同一時點，與正常組比較，*P<0.05，**P<0.01；與假手術組比較，△P<0.05，△△P<0.01；與藥物組比較，☆P<0.05，☆☆P<0.01

表2　4組血漿大鼠NO水平比較　

注：同一時點，與正常組比較，*P<0.05，**P<0.01；與假手術組比較，△P<0.05，△△P<0.01；與藥物組比較，☆P<0.05，☆☆P<0.01

3討論

目前腦心綜合征的發病機制尚未完全明確，國內外主要認為有以下幾個方面[3-4]：(1)急性腦出血可以導致顱內高壓，嚴重時累及腦干、下丘腦等植物神經中樞，交感-腎上腺髓質系統活動增強，兒茶酚胺類合成增加，內因子和應激性類固醇分泌，導致各種心律失常及冠狀動脈痙攣、缺氧、心肌缺血等。(2)心血管的運動中樞在腦干下部，其功能受損直接可出現心功能障礙的表現。(3)也可能與腦出血后各種并發癥(如電解質紊亂、高凝狀態或血液濃縮等)和應用甘露醇等藥物脫水降顱壓加重了心臟的負荷，誘發心肌缺氧、心功能不全等有關。

皮質醇是一種類固醇類激素，由腎上腺皮質分泌，在大鼠體內主要以皮質酮的形式存在。腦出血時，皮質醇的濃度可在2 h內迅速升高，其機制為[5]：(1)腦組織破壞造成下丘腦等的損害，垂體ACTH分泌增多，反饋作用減弱，皮質醇升高；(2)腦組織損傷后，神經介質向周圍血管釋放，導致兒茶酚胺或5-HT促使ACTH分泌；(3)急性腦出血時免疫反應被激活，后者可激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸，皮質醇增加。在腦血管病急性期，NO升高是由機體通過自身反饋誘導型NOS含量增加所致[6]。研究認為，NO有雙向作用，既可通過改善腦血流供應保護損傷的腦組織，也可產生神經毒性，或抑制DNA合成，導致細胞程序性死亡，使邊緣組織向梗死發展[7]。正常情況下皮質醇、NO保持動態平衡狀態，參與各種機體的生理及病理過程，是經典的應激狀態反應指標，隨著腦出血的好轉，異常的皮質醇、NO也可得到糾正。

雖然本實驗研究例數較少，CCS的發生率缺乏有效的統計學數據，但仍足以看到溴隱亭聯合普萘洛爾干預治療后CCS發生率的減輕趨勢。在腦心綜合征急性期，皮質酮、NO釋放失去平衡，處于病理性升高狀態，本實驗顯示皮質酮、NO在假手術組有短暫的升高，很快降至正常水平，是一種短期內的應激反應，說明發生CCS時機體的應激狀態較單純腦出血更為明顯；藥物組中皮質酮、NO在3 d、7 d時比腦心綜合征組下降較快(P<0.05)。β受體阻滯劑[8]尤其是普萘洛爾有較好的滲透性和親脂性，更容易通過血腦屏障，能有效降低血中兒茶酚胺濃度，降低新陳代謝率，降低心率，減少心輸出量和外周阻力，使其他器官、組織的血流下降，卻并不明顯降低腦血流量，臨床上可用來作為控制交感神經興奮的首選藥物。而溴隱亭是多巴胺受體激動劑，通過激動多巴胺受體，抑制IL-6的活性降低ACTH水平，進而達到控制交感神經過度興奮的目的[9]。已有臨床研究表明[10]，溴隱亭聯合普萘洛爾對中樞神經損害所致的交感神經過度興奮綜合征有治療效果。CCS早期給予普萘洛爾聯合溴隱亭治療，可能通過降低交感神經的興奮性，對糾正皮質酮、NO的平衡失調起到一定影響，從而能穩定丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能，減輕腦出血后CCS的發生與發展。

4參考文獻

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[10]謝翠英，許汪斌.陣發性交感神經過度興奮的治療進展[J].臨床合理用藥，2012，9(5):166-167.

(收稿2015-04-20)

【中圖分類號】R-332

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)05-0031-02