帕金森病與癌癥發(fā)病相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

潘鵬偉　王雪晶　丁雪冰　何一昕　梁東曉　方艷博　劉丹丹　滕軍放　苗　旺

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　鄭州　450052

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帕金森病與癌癥發(fā)病相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

潘鵬偉王雪晶丁雪冰何一昕梁東曉方艷博劉丹丹滕軍放苗旺△

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科鄭州450052

【摘要】帕金森病(Parkinson’s disease PD)是一種臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。大量流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)：PD患者中癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較普通人群低，除了黑色素瘤以及乳腺癌等，它們在PD患者中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于一般人。許多學(xué)者就其機(jī)制提出了相關(guān)理論，認(rèn)為導(dǎo)致兩者相關(guān)的因素包括吸煙等環(huán)境因素以及遺傳基因作用等。本文就對近年來發(fā)表的有關(guān)PD與癌癥發(fā)病相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展的文獻(xiàn)作一綜述。

【關(guān)鍵詞】帕金森病；癌癥；吸煙；基因

帕金森病，又名震顫麻痹，是一種臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病理特征包括黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失以及殘留的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)路易小體(Lewy bodies)。PD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括遺傳、環(huán)境及老齡化等多種因素共同作用。癌癥是一類細(xì)胞克隆性異常增生形成的惡性疾病。癌癥的發(fā)生是在多種危險(xiǎn)因素參與下細(xì)胞的癌基因激活和(或)抑癌基因失活的結(jié)果。早在1954年，Doshy就發(fā)現(xiàn)“震顫麻痹患者中，癌癥的發(fā)生較為罕見”。此后帕金森病與癌癥的關(guān)系逐漸被學(xué)者重視，學(xué)者們通過流行病學(xué)研究探討PD與癌癥發(fā)生之間的聯(lián)系，并從中找出可能存在的機(jī)制、影響因素。本文擬對PD患者癌癥發(fā)病率的流行病學(xué)研究及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行概述。

1流行病學(xué)研究

關(guān)于帕金森病及癌癥的流行病學(xué)研究已經(jīng)進(jìn)行了數(shù)十年。通過從英國所有醫(yī)院信息庫及死者資料中搜索信息，進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，Ong等[1]發(fā)現(xiàn)219 194例患者在確診PD后罹患原發(fā)性惡性腫瘤的相對危險(xiǎn)度為0.92(95%置信區(qū)間=0.91～0.93)，提示PD患者癌癥發(fā)病率降低。在研究的30種癌癥中，有11種癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，且在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與PD相關(guān)，其中包括吸煙相關(guān)癌癥如肺癌、膀胱癌，還包括與吸煙無關(guān)的癌癥如結(jié)直腸癌、非霍奇金淋巴瘤。發(fā)病危險(xiǎn)提高的癌癥有6種，包括腦及腦膜惡性腫瘤、乳腺癌、黑色素瘤、腎及輸尿管癌。通過對1964—2009年記錄的PD患者進(jìn)行癌癥發(fā)病率的評估，Wirdefeldt等[2]發(fā)現(xiàn)吸煙相關(guān)癌癥的發(fā)病率下降(危險(xiǎn)指數(shù)(HR)=0.87)，而黑色素瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)無論是在診斷PD之前還是之后均增高。Rugbjerg等[3]通過對既往數(shù)據(jù)再次分析，發(fā)現(xiàn)PD患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)總體是降低的[標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率比(SIR)=0.86]，其中吸煙相關(guān)癌癥(SIR=0.65)和與吸煙無關(guān)癌癥(SIR=0.79)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與總體結(jié)果保持一致，除了惡性黑色素瘤(SIR=1.41)、非黑色素瘤皮膚癌(SIR=1.29)及女性乳腺癌(SIR=1.17)在PD患者中風(fēng)險(xiǎn)增加。從上述流行病學(xué)研究可以看到，PD與大多數(shù)癌癥之間存在負(fù)相關(guān)的聯(lián)系，包括吸煙相關(guān)癌癥和與吸煙無關(guān)癌癥，黑色素瘤、乳腺癌等除外，它們在PD患者中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

PD的主要病理改變是細(xì)胞凋亡，而癌癥則是細(xì)胞增殖，對應(yīng)細(xì)胞生長發(fā)育的兩個極端。兩者同時發(fā)生的機(jī)制尚不明確，學(xué)者們?yōu)榇颂岢鲈S多理論猜想。

2PD與黑色素瘤

黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量丟失見于PD患者，多巴胺的合成底物為左旋絡(luò)氨酸。黑色素主要聚集在皮膚、毛發(fā)，形成膚色、發(fā)色，它的合成同樣以左旋絡(luò)氨酸為底物，且兩者擁有共同的中間產(chǎn)物(圖1)，以及共同的生化過程。

圖1　絡(luò)氨酸代謝途徑

2.1α-突觸核蛋白(α-synclein α-syn)參與PD及惡性黑色素瘤的機(jī)制α-syn是參與PD形成的一種蛋白，它在黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元內(nèi)沉積，是路易小體的重要組成成分。α-syn同樣分布在交感神經(jīng)節(jié)、腸道神經(jīng)系統(tǒng)、迷走神經(jīng)、腎上腺髓質(zhì)及皮膚等部位。研究表明黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)α-syn[4]。盡管存在于多巴胺能神經(jīng)元及黑色素瘤細(xì)胞，但α-syn的作用卻不相同。Pan等[5]用紫外光(UVB)照射黑色素瘤細(xì)胞系A(chǔ)375、SK-MEL-28及多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞系SH-SY5Y、PC12，發(fā)現(xiàn)四種細(xì)胞系均受刺激合成黑色素。當(dāng)黑色素瘤細(xì)胞表達(dá)α-syn后，UVB照射后細(xì)胞中黑色素含量下降，提示在黑色素瘤細(xì)胞中α-syn抑制黑色素的合成。但是當(dāng)多巴胺能神經(jīng)元過高表達(dá)α-syn后，黑色素的含量卻是上升的。由此認(rèn)為α-syn影響PD與黑色素瘤發(fā)生是通過不同作用原理進(jìn)行的。Israeli等[6]學(xué)者在表達(dá)人類A53T突變α-syn的轉(zhuǎn)基因PD模型小鼠上發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細(xì)胞系B16可以在其體內(nèi)生長，而且在黑色素瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了α-syn。

2.2遺傳因素丹麥的一項(xiàng)病例對照研究顯示帕金森發(fā)病數(shù)年至數(shù)十年前，惡性黑色素瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[7]。我們有理由猜測PD與黑色素瘤之間存在共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。為了驗(yàn)證該猜想，Gao等[8]對美國兩項(xiàng)隊(duì)列研究HPFS以及NHS的參與者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)一級親屬有黑色素瘤病史的參與者PD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)提高。Kareus等[9]調(diào)查了2 998例因PD去世的患者及他們的三級親屬，發(fā)現(xiàn)各級親屬中黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)均增高。不僅如此，黑色素瘤患者及他們的三級親屬中因PD死亡的風(fēng)險(xiǎn)同樣增高。二、三級親屬與先證者擁有相同環(huán)境因素的可能性較小，該因素可基本排除，說明遺傳因素起決定性作用。

黑色素皮質(zhì)激素受體1(melanocortin 1 receptor，MC1R)基因MC1R基因主要調(diào)控人類色素表型，其突變可產(chǎn)生紅色毛發(fā)表型，增加皮膚黑色素瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。MC1R同樣在神經(jīng)元中表達(dá)，它被發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)NURR1表達(dá)，NURR1則是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元生長的必要因素[10]。學(xué)者們測定PD患者M(jìn)C1R基因突變類型發(fā)現(xiàn)，p.R160W突變可能與PD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[11]。

2.3藥物因素左旋多巴是黑質(zhì)紋狀體多巴胺以及皮膚細(xì)胞黑色素合成的底物(圖1)，自1972年Skibba提出左旋多巴導(dǎo)致PD患者黑色素瘤復(fù)發(fā)，左旋多巴的致癌副作用被提及。在DATATOP試驗(yàn)中，Constantinescu等[12]觀察到與一般人群相比，服用左旋多巴的人黑色素瘤發(fā)生率升高，但是服用藥物前后黑色素瘤發(fā)生率相近，說明PD患者發(fā)生黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)與左旋多巴關(guān)系不大。

3PD與非黑色素瘤癌癥

3.1吸煙吸煙作為危險(xiǎn)因素，與許多癌癥發(fā)病直接相關(guān)。研究表明吸煙與PD呈負(fù)相關(guān)，吸煙者中PD患病率比不吸煙的人低60%[13]。調(diào)查顯示不具有獵奇性格的人患PD的可能性增高，并且有意規(guī)避吸煙[14]。有學(xué)者進(jìn)一步觀察到，戒煙者PD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著戒煙時間的延長而增加，戒煙25 a以后吸煙的保護(hù)作用便會消失[15]。其機(jī)制可能是吸煙可以防止機(jī)體受到有害環(huán)境因素的損害，如β-六氯環(huán)己烷[16]，而β-六氯環(huán)己烷被發(fā)現(xiàn)在PD患者血清中聚集，也許與PD的發(fā)生有關(guān)。流行病學(xué)研究同樣發(fā)現(xiàn)PD患者吸煙的人數(shù)相對減少[17]，原因可能是PD患者多伴有運(yùn)動障礙，吸煙對于他們來說較為困難。Driver等[18]在一項(xiàng)前瞻性調(diào)查發(fā)現(xiàn)PD患者中吸煙者患吸煙相關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)下降(RR=0.33；95%CI=0.12～0.92)，不吸煙者卻上升(RR=1.80；95%CI=0.60～5.39)，具體機(jī)制尚不明了。

3.2遺傳因素富亮氨酸重復(fù)激酶2(LRRK2)基因LRRK2基因被認(rèn)為是散發(fā)型或家族型PD的重要危險(xiǎn)因素，其突變也被認(rèn)為是常染色體顯性遺傳PD最常見的病因。文獻(xiàn)[19]報(bào)道在攜帶有LRRK2突變的PD患者中非皮膚癌確診比例(23%)與非攜帶者(12%)相比增高。Ruiz-Martínez等[20]對PD患者中LRRK2兩種突變R1441G和G2019S攜帶者做了調(diào)查，結(jié)果顯示：R1441G突變與血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，G2019S突變組非皮膚癌發(fā)生率高，但后者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不過仍能給我們一定提示作用。加上之前文獻(xiàn)報(bào)道稱在黑色素瘤患者中LRRK2 G2019S突變未見過表達(dá)現(xiàn)象，我們可推斷LRRK2基因突變可能是非皮膚癌的易感基因，在癌癥形成中起著某種作用。LRRK2基因可以編碼MAPKKK蛋白，該蛋白擁有激酶及GTP酶結(jié)構(gòu)域，在腫瘤生長中起著作用。G2019S突變導(dǎo)致編碼蛋白甘氨酸被絲氨酸取代，蛋白彈性消失，激酶處于更加活化的形態(tài)。而一些癌癥突變的研究中，細(xì)胞增殖正是被認(rèn)為與激酶活性增加有關(guān)。Mortiboys等[21]對1 014例乳腺癌患者進(jìn)行G2019S LRRK2基因測定發(fā)現(xiàn)無1例陽性，并得出結(jié)論不伴有PD的情況下，G2019S LRRK2突變不是乳腺癌的危險(xiǎn)因素。那么可能該突變基因僅在PD存在時引發(fā)乳腺癌患病率的升高。

帕金森蛋白2(PARK2)基因PARK2基因可以編碼E3泛素連接酶，它的突變被認(rèn)為是常染色體隱形早期發(fā)作PD的主要原因之一。PARK2在細(xì)胞生長及存活過程中起調(diào)節(jié)作用，這些過程就包括細(xì)胞周期、代謝、應(yīng)激反應(yīng)等。PARK2突變后使其野生型的生長抑制作用消失[22]，成為參與肺癌發(fā)生的候選基因。Xiong等[23]通過研究4個出現(xiàn)過肺癌患者的白種人家系，發(fā)現(xiàn)PARK2突變在這些家系中對個體的影響范圍比肺癌基因組組織研究并報(bào)道的突變基因的致癌作用范圍還要大，提示PARK2突變可作為肺癌的遺傳易感因素。

CASP3基因多發(fā)頭頸鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)已知與吸煙、飲酒關(guān)系密切，CASP3可能增加HNSCC易感性，CASP3表達(dá)增多與口腔癌癥相關(guān)，研究表明CASP3的激活可能是PD發(fā)生重要的起始步驟[24]。PARP1基因活化后誘導(dǎo)產(chǎn)生凋亡介導(dǎo)因子(AIF)，引起細(xì)胞死亡。Aldo等對一名同時患有PD與HNSCC的患者的外周血進(jìn)行CASP3及PARP1的測定，與3例健康人對照，結(jié)果患者體內(nèi)兩種基因表達(dá)增高，因?yàn)閮烧呔鶇⑴c細(xì)胞凋亡過程，且CASP3已被發(fā)現(xiàn)與PD發(fā)生密切相關(guān)，因此，有理由認(rèn)為兩者是PD與HNSCC同時發(fā)生的關(guān)鍵因素[25]。關(guān)于PD與HNSCC并發(fā)的報(bào)道較少，Aldo E為我們提供了很好的參考，但是CASP3及PARP1的作用有待我們進(jìn)一步的研究調(diào)查。

除此以外，PD的敏感基因如PRKN被發(fā)現(xiàn)具有抑癌基因作用，它的失活或低表達(dá)可能誘導(dǎo)癌癥發(fā)生[26]。DJ-1被認(rèn)為與早發(fā)PD相關(guān)，在前列腺、肺以及乳腺癌中發(fā)現(xiàn)該基因過表達(dá)[27-29]，同時，它也參與調(diào)節(jié)抑癌基因PTEN的表達(dá)[30]。

3.3藥物因素最近，一項(xiàng)在臺灣進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查顯示：癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在服用麥角衍生的多巴胺受體激動劑的患者中是增高的，尤以肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大大提高[31]。在STRIDE-PD研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)9例接受左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合恩他卡朋的PD患者罹患了前列腺癌，所占比例3.7%，未聯(lián)合服用恩他卡朋患者僅有2名發(fā)生前列腺癌(0.9%)，前列腺癌發(fā)生率有所提高[32]。因此認(rèn)為恩他卡朋有誘導(dǎo)前列腺癌發(fā)生的可能。但Korhonen等[33]的研究結(jié)果提示恩他卡朋的應(yīng)用并未增加前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)：1.05，95%CI=0.76～1.44]及病死率(0.93，0.43～1.98)。兩者矛盾的結(jié)果可能與研究中參與者的人數(shù)、人種、地區(qū)以及實(shí)驗(yàn)偏倚等有關(guān)。

綜上，大量流行病學(xué)研究結(jié)果告訴我們PD與癌癥之間是相互關(guān)聯(lián)的。無論是黑色素瘤還是其他癌癥，遺傳基因影響著他們在PD患者中的發(fā)生，這些基因可以是與PD發(fā)病相關(guān)基因，也可以是與癌癥相關(guān)基因，但基因是如何誘導(dǎo)或者抑制癌癥發(fā)生仍需要我們進(jìn)一步研究。環(huán)境因素如吸煙等在其中起到了一定的作用，吸煙對于PD患者具有保護(hù)作用，防止癌癥的發(fā)生，且吸煙可降低PD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。PD治療藥物的影響同樣不能忽視，藥物是否有致癌作用仍需要我們繼續(xù)研究。目前而言，我們關(guān)于PD與癌癥的研究主要集中在黑色素瘤，前列腺癌、乳腺癌等相關(guān)文獻(xiàn)較少。除此以外，應(yīng)該有更多的動物實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證PD與癌癥之間的關(guān)系。這樣可幫助我們更好地了解PD發(fā)病機(jī)制，也可降低PD患者并發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

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(收稿2015-09-19)

【中圖分類號】R742.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)06-0123-03

通訊作者：△苗旺，副主任醫(yī)師，副教授，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師