克拉霉素磷脂復合物制備工藝的探析

谷雨田 董彩云

北京科信必成醫藥科技發展有限公司哈爾濱分公司 黑龍江省哈爾濱市 150000

克拉霉素磷脂復合物制備工藝的探析

谷雨田 董彩云

北京科信必成醫藥科技發展有限公司哈爾濱分公司 黑龍江省哈爾濱市 150000

目的：本文主要探討如何對克拉霉素和磷脂結合所產生的復合物進行制備，并且從中得到最佳的制備工藝。方法：在對克拉霉素與磷脂所形成的復合物進行制備的過程中，主要應用了溶劑揮發方法，其主要的評價指標為復合率，通過單因素優化實驗以及正交試驗得到結果。結果：在優化的環境下對磷脂復合物進行制備，其復合率大致上是在95.2%至98.2%之間。結論：在對克拉霉素以及磷脂復合物進行制備的過程中，主要受到以下影響因素的制約，如反應溶劑、反應物的投料比例以及反應物濃度點等，因此在今后制備的過程中，應該對上述的因素加以有效的控制，這樣才能得到更好的制備效果。

克拉霉素磷脂復合物；克拉霉素；復合率

在當前對克拉霉素進行研究以及制備的過程中，主要是為了治療呼吸道感染以及泌尿系統感染等疾病，在現階段所應用的克拉霉素注射液中，不良反應是會對血管產生一定的刺激性，進而造成靜脈炎的隱患，患者對其并不能適應，因此為了獲得更好的臨床效果，就應該對此進一步的優化。采用乳劑作為主要的載體是近幾年來的一種主要發展趨勢，也就是將藥物包裹在油相內，這樣對緩解藥物所產生的副作用具有較好的效果。同時對于降低毒性以及刺激性都可以具有積極的影響。所以本文主要對相關的制備工藝加以進一步的研究，希望能夠得到更加有效的制備方案。

1、儀器與試藥

島津2450紫外分光光度儀，旋轉蒸發儀（瑞士步琦有限公司），數顯恒溫磁力攪拌器（鞏義市予華公司），真空干燥箱（上海實驗儀器總廠）。

克拉霉素原料藥（廣州漢方現代中藥研究開發有限公司），大豆磷脂（上海太偉藥業有限公司），其余試劑均為分析純。

2、方法與結果

2.1 磷脂復合物的制備

在對磷脂復合物進行制備的過程中，要先將適量的克拉霉素與大豆磷脂進行融合，并且在溶劑中進行融合，并且不斷在合適的溫度下進行攪拌，在旋轉蒸發的過程中可以將反應溶劑去除，這樣就得到了克拉霉素磷脂復合物粗品。再將其放在無水乙醇中加以進一步的分散，在經過過濾以后，對其加以收集與沉淀，在經過干燥以后對質量進行稱量，在旋轉蒸發以后，再將無水乙醇去除，這樣就能獲得相應的殘余物，將其放在真空的環境下，經過減壓干燥以后，保持12h的時間，就可以得到相應的克拉霉素磷脂復合物，將其冷凍保存起來。在進行預試驗的過程中，因為受到反應溶劑、反應時間等相關因素的影響，會對復合率產生一定的差異，這一結果可以通過相關的計算公式得出。

2.2 處方優化及驗證

在對反應溶劑進行選擇的過程中，先對克拉霉素以及大豆磷脂的投放比例進行設置，保證處于1：5的標準，在溫度為50℃的環境下放置5h，最初原料反應的質量濃度是5mg/mL，在經過旋轉蒸發以后可以將反應溶劑去除干凈，將復合率當作相應的評價指標，對影響制備工藝的因素進行分析，從無水乙醇、乙酸乙酯等中選擇出最合適的反應溶劑，在反應溶劑為1，4-二氧六環時，可以得到復合率是95.1%，這一溶劑與其他溶劑相比結果更加理想，因此最終選擇1，4-二氧六環當作主要的反應溶劑。結果見表1。

表1 反應溶劑對復合率的影響

根據反應溶劑的篩選結果，選定1，4-二氧六環為反應溶劑，其余條件同上，考察克拉霉素與大豆磷脂的質量比分別為1∶3、 1∶5、1∶7時對復合率的影響。可知磷脂復合物的復合率隨著大豆磷脂用量的增加而顯著增加，說明藥物與磷脂的質量比對結果影響較大，但當磷脂用量由1∶5增到1∶7時，復合率反而略有下降，因此選擇克拉霉素與大豆磷脂的質量比為1∶5。結果見表2。

表2 藥脂比對復合率的影響

根據以上結果，以1，4-二氧六環為反應溶劑，藥脂比為1：5，反應時間為5h，藥物質量濃度為5mg/mL，考察反應溫度分別為30、40、50℃時對復合率的影響。可知反應溫度對復合率有一定影響，溫度超過50℃時復合率降低。因此選擇50℃為反應溫度。結果見表3。

表3 反應溫度對復合率的影響

根據以上結果，選定反應溶劑為1，4-二氧六環以及藥脂比為1：5，其余條件相同，考察反應時間分別為3、4和5h時對復合率的影響。可知反應時間對制備工藝亦有較大影響，隨著反應時間的延長，復合率有逐漸增加的趨勢，但當反應時間延長至6h時，復合率反而有所下降，因此選擇反應時間為5h。結果見表4。

表4 反應時間對復合率的影響

根據以上篩選結果，以1，4-二氧六環為反應溶劑，藥脂比為1：5，反應時間為5h，其余條件相同，考察藥物質量濃度分別為5、10和20mg/mL時對制備工藝的影響。可知藥物質量濃度對復合率的影響較大，但當質量濃度超過5mg/mL時，復合率顯著下降。結果見表5。

表5 藥物質量濃度對復介率的影響

單因素試驗結果表明，克拉霉素與大豆磷脂的投料比、溫度、反應物濃度、反應時間對克拉霉素磷脂復合物結合率有較明顯的影響，故采用L9（34）表對其進行正交試驗，因素水平表設計見表6。正交結果見表7。

表6 因素與水平表

表7 正交結果表

表5～6結果表明，以藥物結合百分率為考察指標，由極差分析顯示，各因素作用主次為 A＞B＞C＞D。本課題的試驗目的是提高復合率所以應選每個因素中最大的那個水平即 A2B1C3D3這與直觀分析法中得到的最好試驗條件⑧號試驗相同。因此，選擇克拉霉素克拉霉素與大豆磷脂的比例為1：5（W/W）、反應系統中克拉霉素的質量濃度為5mg/mL、反應溫度為50℃、反應時間為5h，為較優反應條件。

根據上述單因素試驗和正交試驗篩選結果，確定克拉霉素磷脂復合物的最終處方工藝為以1，4-二氧六環為反應溶劑，藥物反應質量濃度5mg/mL，藥脂比為1：5，溶解于反應溶劑后于50℃條件下攪拌5h。減壓除去溶劑，得磷脂復合物粗品。然后加入適量無水乙醇充分溶解，抽濾除去沉淀，濾液旋轉蒸發除去無水乙醇，即得克拉霉素磷脂復合物，冷凍保存。

3、討論

在對反應體系進行分析的過程中，發現藥物濃度的影響是很大的，在反應體系中，克拉霉素會出現濃度不斷降低的趨勢，相反藥物結合率就會不斷提升，這一現象的主要原因在于藥物要想產生反應，必須要以相互碰撞為首要前提，并且在適當濃度的影響下進行反應，可以促進反應的發生，在濃度較高的情形下，會出現藥物以及磷脂難以分離的狀態，這樣就可以在溶液中大量的存在，反應物之間就基本上不會出現相互作用的現象。如果在濃度較低的環境下，藥物以及磷脂基本上就是溶液的狀態，這樣就可以進一步促進反應物的反應，因此可以促進藥物結合率的進一步提高。在對二者的投料比進行研究的過程中，反應溫度對于反應的影響較大，如果溫度過高，那么會造成藥物結合率的降低。

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TQ465

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1672-5018（2016）11-019-02