淺談頭孢他啶五水化合物結晶工藝的改進

李海濤

哈藥集團制藥總廠科研開發中心 150000

淺談頭孢他啶五水化合物結晶工藝的改進

李海濤

哈藥集團制藥總廠科研開發中心 150000

本文主要論述頭孢他啶五水化合物結晶工藝的改進，以改善分體流動性，加強頭孢他啶生產質量控制，提高藥品含量，促進藥品生產的順利進行。實驗研究及其結果顯示，在頭孢他啶五水化合物結晶工藝改進后，頭孢他啶的含量和收率明顯提高，由此可知改善結晶濃度、pH值以及增加晶種的工藝改進方式，在頭孢他啶生產中具有良好的應用效果。

頭孢他啶；五水化合物；結晶工藝；改進

頭孢他啶屬于第三代的頭孢菌素，主要適用于敏感細菌所引發的單感染和混合感染，臨床醫學上主要適用于呼吸道、耳鼻喉、泌尿道以及胃腸道等感染，是危重病人的首選藥物。頭孢他啶對大部分的革蘭氏陽性菌以及陰性菌產生的β-內酰胺酶都具有較好穩定力，并且對抗氨芐青霉素及頭孢噻吩的菌株都具有良好的應用效果。由于傳統制備方式下的頭孢他啶的流動性較差，物料粘度大，實際洗滌效果不理想，此種情況下往往會頭孢他啶制備質量產生嚴重影響。本文就頭孢他啶五水化合物結晶工藝的改進進行研究分析，以切實提高頭孢他啶生產制備質量。

1 實驗材料

本次實驗研究中，以哈藥集團制藥總廠所生產的頭孢他啶二鹽酸鹽作為主要實驗材料，活性炭為303。甲醇和氫氧化鈉為分析純，丙酮為工業試劑。以電動攪拌作為主要攪拌方式，并以抽濾泵作為實驗必備設備。

2 實驗方法

頭孢他啶結晶以反應結晶方法作為主要方式，在對pH值進行合理調節后生產新的物質，一旦新物質濃度超出溶解度時，即可析出結晶。以結晶濃度、溫度以及pH值等因素作為主要控制點，開展科學化的正交實驗，從而獲取最佳的工藝路線。

3 原工藝方法

頭孢他啶五水化合物的制備方法如下：以60g頭孢他啶二鹽酸鹽作為主要制備材料，將其溶于 300mL冰水中，將溶液濾除雜質。在10℃溫度條件下以3N氫氧化鈉溶液對pH值進行調整，約兩小時后，將溶液溫度降低至0-5℃，養晶三小時以確保生成物濾干。待生成物濾干后，以冷水和丙酮對濾干后的生成物進行清洗，可得出50g產物，其收率為81%，晶體含量在95%以上。

4 改進后的工藝方法

在頭孢他啶五水化合物結晶工藝的改進方面，本次實驗研究中主要是以頭孢他啶二鹽酸鹽60g溶于120ml冰水中，于其中加入適量活性炭進行脫色和除雜質，待溶液濾過后，于20℃溫度條件下對溶液進行緩慢的電動攪拌，以 6N氫氧化鈉溶液調整 pH值，待調整至4.4后，加入晶種0.05g，以20mL甲酸再次對pH值調整至 3.6，將溶液降溫至 0～5℃之間。養晶操作與原工藝方法相同，養晶時間同為3小時，待生成物濾干后，以冷水和丙酮進行清洗，并加以干燥處理，可得頭孢他啶五水化合物產物51g，實際收率為82.6%，頭孢他啶含量在97%以上，生成物具有良好的流動性，松密度為0.35g/mL，休止角為54°。

5 結果與討論

表1 實驗結果

頭孢他啶五水化合物結晶工藝改進后，相關研究人員開展了多次實驗研究，實驗結果如表1所示。實驗研究表明，頭孢他啶五水化合物結晶工藝在改進后，所獲得的頭孢他啶具有較好的流動性，晶型品質較好，實際含量與收率明顯，并且在實驗操作過程中放料操作便捷，便于抽濾、洗滌和干燥，在工業生產中具有良好的應用價值。頭孢他啶五水化合物的各項指標滿足藥品制備相關標準，尤其是在結晶工藝改進后，頭孢他啶生產質量得到有效控制，并且為工業生產經濟效益的提升提供可靠的技術支持。

通過實驗研究可知，頭孢他啶也稱作凱復定、頭孢塔齊啶，為無色或微黃色粉末，在加水浸泡后可溶解為澄明藥液，實際濃度存在一定差異。頭孢他啶屬于第三代頭孢菌素類抗生素，具有較強的抗菌活力，對綠膿桿菌、大腸桿菌、變形桿菌以及沙門菌等均具有較強的抗菌活性，屬于臨床醫學上比較常用的一種抗生素，臨床上可用于耳鼻咽喉感染、皮膚組織感染以及盆腔炎等的治療。頭孢他啶的抗菌作用機制與其它頭孢菌素類藥物相類似，影響細菌細胞壁的合成，能夠對轉肽酶在交叉連接中的轉肽作用進行有效抑制，影響交叉連接的形成，從而消滅細菌溶菌。

頭孢他啶與第一、二代頭孢菌素相比，其抗菌譜進一步擴大，對β-內酰胺酶高度穩定。該品對革蘭陽性菌的作用與第一代頭孢菌素近似或較弱；其中葡萄球菌、鏈球菌A和B群、肺炎鏈球菌對該品敏感。該品對革蘭陰性菌的作用較強，對大腸桿菌、腸桿菌屬、克雷白桿菌、枸櫞酸桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、流感嗜血桿菌(包括耐氨芐青霉素菌株)、腦膜炎球菌等有良好的抗菌作用。該品對假單胞菌的作用超過其它β-內酰胺類和氨基糖苷類抗生素。腸球菌、耐甲氧西林的葡萄球菌、李司忒菌、螺旋桿菌、難辨梭狀芽胞桿菌和脆弱擬桿菌(大部分菌株）對該品耐藥。

就藥動學來看，頭孢他啶口服不吸收，靜脈或肌內注射該品后迅速廣泛分布于體內組織及體液中，可分布到內臟組織、皮膚和肌肉、骨、關節、痰液、腹水、胸水、羊水、臍帶血、膽汁、子宮附件、心肌中；易透過胎盤屏障進入胎盤，亦能分布至房水、乳汁。該品難以通過正常的血腦屏障，當腦膜受損或發炎時，可透過受損腦膜進入腦脊液中。該品在體內幾乎不發生代謝生物轉換，主要以呈高度活性的原形藥物隨尿液排泄。給藥24小時內近80～90%的劑量隨尿液排泄，另有少于1%的劑量可通過膽汁排泄。故尿液中濃度很高，腸道濃度極微。正常人反復給藥未見蓄積作用，但腎功能不全者、新生兒、早產兒藥物排泄時間延長，藥物可在體內蓄積。該品的血藥濃度與劑量有關，血清蛋白結合率為10%～17%。肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注的血漿半衰期均為 2小時。腎功能不全或新生兒血漿半衰期較健康成人延長2～2.5倍。

就藥物相互作用來看，一是頭孢他啶與下列藥物有配伍禁忌：硫酸阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、鹽酸金霉素、鹽酸四環素、鹽酸土霉素、粘菌素甲磺酸鈉、硫酸多粘菌素B、葡萄糖酸紅霉素、乳糖酸紅霉素、林可霉素、磺胺異惡唑、氨茶堿、可溶性巴比妥類、氯化鈣、葡庚糖酸鈣、鹽酸苯海拉明和其它抗組胺藥、利多卡因、去甲腎上腺素、間羥胺、哌甲酯、琥珀膽堿等。偶亦可能與下列藥物發生配伍禁忌：青霉素、甲氧西林、琥珀酸氫化可的松、苯妥英鈉、丙氯拉嗪、維生素B族和維生素C、水解蛋白。二是在碳酸氫鈉溶液中的穩定性較在其他溶液中為差。三是該品不可與氨基糖苷類抗生素在同一容器中給藥，與萬古霉素混合可發生沉淀。四是該品與氨基糖苷類抗生素或速尿等強利尿劑合用時需嚴密觀察腎功能情況，以避免腎損害的發生。

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TQ463.53

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1672-5018（2016）11-026-01