頭孢拉定結(jié)晶工藝技術(shù)淺談

楊蕾

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開發(fā)中心 150000

頭孢拉定結(jié)晶工藝技術(shù)淺談

楊蕾

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開發(fā)中心 150000

目的：針對不同結(jié)晶體影響頭孢拉定的過程進(jìn)行分析。方法：實(shí)驗(yàn)人員采取正交試驗(yàn)將頭孢拉定結(jié)晶工藝進(jìn)行了優(yōu)化，簡單的說是水的容量是頭孢拉定質(zhì)量的2倍，依據(jù)相應(yīng)的比例進(jìn)行調(diào)和，開始結(jié)晶的溫度是在40攝氏度，而結(jié)晶終了溫度是5攝氏度。結(jié)果：通過試驗(yàn)結(jié)果可知，在這種情況下所獲得的結(jié)晶收率可以大于百分之90左右。結(jié)論：實(shí)驗(yàn)人員使用電子顯微鏡來對該產(chǎn)品進(jìn)行詳細(xì)的檢測來表明該產(chǎn)品純度可以到達(dá)百分之98，而且粒度有著很好的分布情況，晶面處于完整的狀態(tài)。

頭孢拉定；結(jié)晶工藝；正交試驗(yàn)

頭孢拉定（C6）屬于一種抗生素藥物，也可以叫做先鋒Ⅵ號，能夠?qū)Ψ晤惪死撞暇鸬綒⒕男ЧΨ晤惽蚓⑾嚓P(guān)的變形桿菌同樣可以起到抗菌的療效，有著較多的優(yōu)勢，如較強(qiáng)的殺傷力、抗菌范圍比較廣泛等。在我國臨床醫(yī)療上得到了普遍的認(rèn)可，并對治療皮膚、呼吸道等有著顯著的效果。

1、實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)藥品與設(shè)備

頭孢拉定原料，丙酮(分析純)，鹽酸（分析純），硫酸（分析純），硝酸（分析純），氫氧化鈉（分析純），三乙胺（分析純），碳酸鈉（分析純），氨水（分析純），N,N–二甲基甲酰胺（分析純），維生素 C。酸度計(jì)，電動攪拌裝置，真空干燥箱，超級恒溫水浴，WV-CP240型電子顯微鏡，Aglent1100液相色譜儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

稱取50g頭孢拉定、0.35g維生素C，加入適量酸性溶液于冰水浴中溶解完全，加入0.5g活性炭脫色20min。過濾、水洗濾餅，合并濾液轉(zhuǎn)入三口瓶內(nèi)，在一定溫度（結(jié)晶初始溫度）條件下攪拌至恒溫，逐漸加入堿液，控制加入體積和加入速度。在加堿過程中通過酸度計(jì)在線監(jiān)控結(jié)晶液的pH值變化。控制結(jié)晶終點(diǎn)pH值為5.0～5.2，停止加堿。將晶漿在1～1.5h內(nèi)降至恒定溫度（結(jié)晶終了溫度），然后經(jīng)過濾，丙酮水溶液洗滌，真空干燥即得產(chǎn)品。

2、結(jié)果與討論

2.1 結(jié)晶體系選擇

隨著結(jié)晶體系的變化會在一定程度上對晶形以及收率帶來影響。依據(jù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)可以看出，結(jié)晶體系是鹽酸–氨水，晶形是棒形，所產(chǎn)生的收率為79.1%；結(jié)晶體系是鹽酸–氫氧化鈉，晶形式針形，所產(chǎn)生的收率為 81.7%；結(jié)晶體系是鹽酸–三乙胺/DMF，晶形式棒形，所產(chǎn)生的收率為88.6%；結(jié)晶體系是硝酸–三乙胺/DMF，晶形是針形，所得到的收率為78.4%；結(jié)晶體系是硫酸–三乙胺/DMF，晶形是針形，所得到的收率是78.4%。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出：在所有結(jié)晶體系中鹽酸–三乙胺/DMF所得到的收率最多；由于不同種類的結(jié)晶體系所具有的晶形存在一定的差異性，而鹽酸–氨水以及鹽酸–三乙胺/DMF的晶形都是棒形，此類晶體有著很好的外觀，較強(qiáng)的流動性能，對運(yùn)輸以及存儲提供了方便；而其余三種結(jié)晶體系的晶形都是針形，比較細(xì)小，因此在存儲亦或是運(yùn)輸時(shí)都容易致使晶體出現(xiàn)損害的情況；通過上述論述可以得出較為理想的結(jié)晶體系就是鹽酸–三乙胺體系，所以將它當(dāng)做頭孢拉定相應(yīng)酸溶堿析的體系。

2.2 最佳結(jié)晶條件研究

以收率為目標(biāo)函數(shù)，對頭孢拉定在鹽酸–三乙胺/DMF體系得結(jié)晶進(jìn)行四因素（水量、DMF量、結(jié)晶初始溫度、結(jié)晶終了溫度）三水平正交試驗(yàn)，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 頭孢拉定結(jié)晶正交試驗(yàn)表

由表1得到最佳結(jié)晶條件為：水和頭孢拉定的質(zhì)量比為2，三乙胺和N,N–二甲基甲酰胺的體積比為1.2，結(jié)晶初始溫度40℃，結(jié)晶終了溫度5℃，此條件下得頭孢拉定實(shí)際收率為92%左右。

2.3 優(yōu)化條件下結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量研究

2.3.1 晶形分析

頭孢拉定原料和優(yōu)化條件下的結(jié)晶產(chǎn)品晶形可以從相關(guān)試驗(yàn)中看出，與原料晶體相比優(yōu)化條件下產(chǎn)品粒度分布均勻，晶面完整。

2.3.2 HPLC分析

相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員通過使用高效液相手段來對結(jié)晶的優(yōu)化工作進(jìn)行詳細(xì)的測定。所得到的液相分析請參考表2。

表2 Aglent1100液相色譜儀分析條件

從上面的圖表能夠看出，圖中的吸收峰有著顯著效果的有2個(gè)，首先流出的為雜質(zhì)頭孢氨芐峰，而后是頭孢拉定峰；實(shí)驗(yàn)人員依據(jù)相應(yīng)的峰面積而對純度進(jìn)行詳細(xì)的計(jì)算，滿足我國相關(guān)藥品的基本要求。

2.3.3 穩(wěn)定性分析

相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員將已經(jīng)優(yōu)化完畢的產(chǎn)品分別裝進(jìn)相應(yīng)的瓶中，并用膠塞封住。將該藥品放入到溫度為40攝氏度的恒溫箱里面來進(jìn)行觀察，并且在距離一定天數(shù)的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行取樣側(cè)定，所得到的詳細(xì)結(jié)果請看表3。

表3 40℃貯存穩(wěn)定性結(jié)果

依據(jù)表4所得到的結(jié)果可以看出，當(dāng)產(chǎn)品經(jīng)過優(yōu)化以后處于40攝氏度的情況下，該產(chǎn)品所含有的水分、外觀等情況都沒有發(fā)生顯著的區(qū)別，說明該產(chǎn)品具有很高的穩(wěn)定性能。

總而言之，相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員采取正交試驗(yàn)手段能夠?qū)に嚄l件進(jìn)行確定，從而確定頭孢拉定的相關(guān)條件。

3、結(jié)論

頭孢拉定別名：先鋒霉素Ⅵ、頭孢菌素Ⅵ等。本品為第一代半合成頭孢菌素，抗菌作用與頭孢氨芐相似。本品耐酸可以口服，吸收好，血藥濃度較高，特點(diǎn)是耐β內(nèi)酰胺酶，對耐藥性金葡菌及其它多種對廣譜抗生素耐藥的桿菌等有迅速而可靠的殺菌作用，主要以原形經(jīng)尿排泄，尿中濃度較高。臨床主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織等的感染，如支氣管炎、肺炎、腎盂腎炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、腸炎及痢疾等。抗菌活性與頭孢氨芐相仿。臨床主要用于頭孢拉定敏感細(xì)菌所致呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織等的感染，如支氣管炎、肺炎、腎盂腎炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、腸炎及痢疾等。也常用于預(yù)防外科術(shù)后感染。精氨酸鹽型注射劑，用于心、腎功能不全者，此劑型不易導(dǎo)致鈉潴留。

通過以上內(nèi)容的論述可知，相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員通過認(rèn)真篩選以后將鹽酸–三乙胺當(dāng)做相應(yīng)的酸溶堿析的體系。通過使用正交試驗(yàn)的方式來對頭孢拉定結(jié)晶工藝的優(yōu)化條件進(jìn)行確定，可以得到：所使用的數(shù)量一定要是頭孢拉定質(zhì)量的 2倍，并且三乙胺/DMF的相應(yīng)體積的比值為1.2，開始結(jié)晶的溫度是在40攝氏度，而結(jié)晶終了以后的溫度是5攝氏度。相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員通過采取不同的檢測手段來表明產(chǎn)品具有一定的純度，并且所得到的晶體樣貌以及穩(wěn)定性能都滿足我國相關(guān)藥品的基本要求。

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