抗體能否終結(jié)偏頭疼？

科學(xué)家找到迄今對抗該病最佳標(biāo)靶

打記事起，53歲的Rosa Sundquist便會(huì)記錄每個(gè)月頭疼的天數(shù)。偏頭疼始于她的孩提時(shí)代，并且隨著年齡的增加，變得愈發(fā)嚴(yán)重。從2008年起，它使Sundquist每個(gè)月至少有15天無法正常生活。

上百萬其他人對偏頭疼的發(fā)病同樣感到恐懼，盡管很多人受到的折磨沒有Sundquist那么嚴(yán)重。在全球，約12%的人每年至少受到一次偏頭疼的侵襲，同時(shí)女性的發(fā)病幾率是男性的3倍左右。

不過，一類新的藥物即將到來。科學(xué)家相信，它們能從根源上阻止偏頭疼。這些藥物會(huì)阻斷一種名為降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、在偏頭疼發(fā)作期間濃度迅速上升的分子活性。鳳凰城梅約診所神經(jīng)學(xué)家David Dodick介紹說，CGRP是“迄今經(jīng)過驗(yàn)證的對抗偏頭疼的最好標(biāo)靶”。荷蘭萊頓大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Michel Ferrari表示，它或許還有助于最終解決一個(gè)持續(xù)了數(shù)世紀(jì)的謎題——是什么觸發(fā)了偏頭疼發(fā)作的復(fù)合事件。同癲癇和其他反復(fù)發(fā)生的、像痙攣一樣的疾病類似，偏頭疼會(huì)導(dǎo)致大腦活動(dòng)在若干天里完全失控。

血管理論得以闡明

研發(fā)出阻斷CGRP藥物的以色列梯瓦藥業(yè)公司賓夕法尼亞州弗雷澤分部生物學(xué)家Marcelo Bigal解釋說，很多早期藥物會(huì)使血管收縮，從而加深了認(rèn)為不正常的血液流動(dòng)對偏頭疼至關(guān)重要的誤解。最早的此類藥物叫“麥角胺”，是一種源自麥角真菌的強(qiáng)勁血管收縮劑。大劑量注射這種真菌會(huì)引發(fā)痙攣、精神錯(cuò)亂和四肢腐爛，但醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，小劑量注射能幫助女性預(yù)防生孩子后的大出血，并且有時(shí)能緩解偏頭疼。

然而，合成版本的麥角胺還是會(huì)極具危險(xiǎn)性地讓血管變窄，因此醫(yī)生和病人對能選擇性收縮大腦血管的翠普登表示歡迎。翠普登在20世紀(jì)90年代被引入，目前仍是最常開的專治偏頭疼藥物。它能在50%～60%的服藥者中阻止偏頭疼發(fā)作。不過，此類藥物并非對每個(gè)人都有效，并且擁有一種和麥角胺及很多止疼藥相同的副作用：如果一個(gè)人經(jīng)常服用它們，頭疼可能會(huì)變得更加頻繁和嚴(yán)重。

丹麥哥本哈根大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Jes Olesen介紹說，盡管麥角胺和翠普登作用于血管，但從20世紀(jì)90年代開始的研究破壞了這樣一種想法，即擴(kuò)張的血管實(shí)際上會(huì)引發(fā)偏頭疼。尤為重要的是，一系列基于詳盡功能性磁共振成像的血管研究證實(shí)，大腦中不正常的血液流動(dòng)和偏頭疼發(fā)作的痛苦并不相關(guān)。

隨著偏頭疼血管理論被闡明，研究人員開始尋找其他的潛在觸發(fā)機(jī)制。一種是腦部正常電活動(dòng)的擾亂：被稱為皮層傳播抑制（CSD）、像痙攣一樣的現(xiàn)象。哈佛大學(xué)偏頭疼研究人員Michael Moskowitz表示，這種緩慢的異常神經(jīng)元興奮波同很多偏頭疼患者的先兆存在強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)：通常從大腦后部的枕葉處開始，并且以每分鐘約2～3毫米的速度擴(kuò)散。在其初期，神經(jīng)元活動(dòng)被暫時(shí)抑制。

Moskowitz介紹說，對遺傳性偏頭疼患者進(jìn)行的遺傳研究和一些動(dòng)物研究表明，CSD在很多偏頭疼中發(fā)揮著核心作用。這些研究將偏頭疼風(fēng)險(xiǎn)和41個(gè)基因變種聯(lián)系起來，其中很多變種位于調(diào)節(jié)神經(jīng)元中腦電活動(dòng)的基因內(nèi)，并且被認(rèn)為使攜帶者更容易遭受CSD。

CGRP參與偏頭疼發(fā)作

在發(fā)現(xiàn)CGRP在處理疼痛的大腦通路和調(diào)控血流的大腦區(qū)域非常充沛后，瑞典隆德大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Lars Edvinsson便開始思考CGRP是否參與了偏頭疼的發(fā)作。很快，他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，CGRP能觸發(fā)當(dāng)時(shí)被視為偏頭疼標(biāo)志的跡象：當(dāng)從三叉神經(jīng)血管的神經(jīng)中被釋放出來時(shí)，它是強(qiáng)勁的大腦血管舒張藥。1990年，Edvinsson同如今在英國倫敦國王學(xué)院工作的神經(jīng)學(xué)家Peter Goadsby合作，進(jìn)一步研究了CGRP在偏頭疼病人中所扮演的角色。在獲得從因嚴(yán)重偏頭疼而來到急診室的患者頸靜脈中采集血液樣本的許可后，研究人員測量了在偏頭疼發(fā)作期間和結(jié)束后一系列不同縮氨酸的數(shù)量。“令人驚奇的事情是，CGRP是被大量釋放的唯一縮氨酸。”

到21世紀(jì)初，圍繞著CGRP和偏頭疼的生物學(xué)研究已經(jīng)強(qiáng)大到足以鼓勵(lì)一些公司嘗試藥物開發(fā)。德國制藥公司——勃林格殷格翰設(shè)計(jì)了一種名為bibn4096b的小分子阻止CGRP受體。這種藥物能阻止一些人群的嚴(yán)重偏頭疼發(fā)作，但會(huì)產(chǎn)生不利的副作用。另一家公司默克則試圖利用一種不同的小化合物阻止CGRP受體。它的效力看上去也不錯(cuò)，但試驗(yàn)不得不停止，因?yàn)檫@種藥物表現(xiàn)出肝毒性跡象。不過，位于舊金山的Rinat公司時(shí)任蛋白質(zhì)工程負(fù)責(zé)人Jaume Pons表示，即便是微弱的功效，也很令人振奮。Rinat是一家從專注于研發(fā)抗體治療癌癥的基因泰克公司分拆出來的企業(yè)。