抗體能否終結偏頭疼？

科學家找到迄今對抗該病最佳標靶

打記事起，53歲的Rosa Sundquist便會記錄每個月頭疼的天數。偏頭疼始于她的孩提時代，并且隨著年齡的增加，變得愈發嚴重。從2008年起，它使Sundquist每個月至少有15天無法正常生活。

上百萬其他人對偏頭疼的發病同樣感到恐懼，盡管很多人受到的折磨沒有Sundquist那么嚴重。在全球，約12%的人每年至少受到一次偏頭疼的侵襲，同時女性的發病幾率是男性的3倍左右。

不過，一類新的藥物即將到來。科學家相信，它們能從根源上阻止偏頭疼。這些藥物會阻斷一種名為降鈣素基因相關肽（CGRP）、在偏頭疼發作期間濃度迅速上升的分子活性。鳳凰城梅約診所神經學家David Dodick介紹說，CGRP是“迄今經過驗證的對抗偏頭疼的最好標靶”。荷蘭萊頓大學神經學家Michel Ferrari表示，它或許還有助于最終解決一個持續了數世紀的謎題——是什么觸發了偏頭疼發作的復合事件。同癲癇和其他反復發生的、像痙攣一樣的疾病類似，偏頭疼會導致大腦活動在若干天里完全失控。

血管理論得以闡明

研發出阻斷CGRP藥物的以色列梯瓦藥業公司賓夕法尼亞州弗雷澤分部生物學家Marcelo Bigal解釋說，很多早期藥物會使血管收縮，從而加深了認為不正常的血液流動對偏頭疼至關重要的誤解。最早的此類藥物叫“麥角胺”，是一種源自麥角真菌的強勁血管收縮劑。大劑量注射這種真菌會引發痙攣、精神錯亂和四肢腐爛，但醫生發現，小劑量注射能幫助女性預防生孩子后的大出血，并且有時能緩解偏頭疼。

然而，合成版本的麥角胺還是會極具危險性地讓血管變窄，因此醫生和病人對能選擇性收縮大腦血管的翠普登表示歡迎。翠普登在20世紀90年代被引入，目前仍是最常開的專治偏頭疼藥物。它能在50%～60%的服藥者中阻止偏頭疼發作。不過，此類藥物并非對每個人都有效，并且擁有一種和麥角胺及很多止疼藥相同的副作用：如果一個人經常服用它們，頭疼可能會變得更加頻繁和嚴重。

丹麥哥本哈根大學神經學家Jes Olesen介紹說，盡管麥角胺和翠普登作用于血管，但從20世紀90年代開始的研究破壞了這樣一種想法，即擴張的血管實際上會引發偏頭疼。尤為重要的是，一系列基于詳盡功能性磁共振成像的血管研究證實，大腦中不正常的血液流動和偏頭疼發作的痛苦并不相關。

隨著偏頭疼血管理論被闡明，研究人員開始尋找其他的潛在觸發機制。一種是腦部正常電活動的擾亂：被稱為皮層傳播抑制（CSD）、像痙攣一樣的現象。哈佛大學偏頭疼研究人員Michael Moskowitz表示，這種緩慢的異常神經元興奮波同很多偏頭疼患者的先兆存在強烈關聯：通常從大腦后部的枕葉處開始，并且以每分鐘約2～3毫米的速度擴散。在其初期，神經元活動被暫時抑制。

Moskowitz介紹說，對遺傳性偏頭疼患者進行的遺傳研究和一些動物研究表明，CSD在很多偏頭疼中發揮著核心作用。這些研究將偏頭疼風險和41個基因變種聯系起來，其中很多變種位于調節神經元中腦電活動的基因內，并且被認為使攜帶者更容易遭受CSD。

CGRP參與偏頭疼發作

在發現CGRP在處理疼痛的大腦通路和調控血流的大腦區域非常充沛后，瑞典隆德大學神經學家Lars Edvinsson便開始思考CGRP是否參與了偏頭疼的發作。很快，他的團隊發現，CGRP能觸發當時被視為偏頭疼標志的跡象：當從三叉神經血管的神經中被釋放出來時，它是強勁的大腦血管舒張藥。1990年，Edvinsson同如今在英國倫敦國王學院工作的神經學家Peter Goadsby合作，進一步研究了CGRP在偏頭疼病人中所扮演的角色。在獲得從因嚴重偏頭疼而來到急診室的患者頸靜脈中采集血液樣本的許可后，研究人員測量了在偏頭疼發作期間和結束后一系列不同縮氨酸的數量。“令人驚奇的事情是，CGRP是被大量釋放的唯一縮氨酸。”

到21世紀初，圍繞著CGRP和偏頭疼的生物學研究已經強大到足以鼓勵一些公司嘗試藥物開發。德國制藥公司——勃林格殷格翰設計了一種名為bibn4096b的小分子阻止CGRP受體。這種藥物能阻止一些人群的嚴重偏頭疼發作，但會產生不利的副作用。另一家公司默克則試圖利用一種不同的小化合物阻止CGRP受體。它的效力看上去也不錯，但試驗不得不停止，因為這種藥物表現出肝毒性跡象。不過，位于舊金山的Rinat公司時任蛋白質工程負責人Jaume Pons表示，即便是微弱的功效，也很令人振奮。Rinat是一家從專注于研發抗體治療癌癥的基因泰克公司分拆出來的企業。