圍生期心肌病病因學進展

陳亞君，劉功素(長江大學荊州臨床醫學院 荊州市中心醫院婦產科，湖北 荊州 434020)

圍生期心肌病病因學進展

陳亞君，劉功素(長江大學荊州臨床醫學院 荊州市中心醫院婦產科，湖北 荊州 434020)

圍生期心肌病也稱為圍產期心肌病，是指在妊娠末期產后(通常2～6周)，首次發生以累及心肌為主的一種心臟病。據估計全球產婦圍產期心肌病發病率約為 1/1485～1/15000。目前該病病因尚不明確，可能與自身免疫反應、營養因素、感染尤其病毒感染、激素調節異常及血流動力學改變等相關。

圍生期心肌??；病因；妊娠

圍生期心肌病(peripartum cadiomyopathy，PPCM)也稱為圍產期心肌病，是指在妊娠末期產后(通常2～6周)，首次發生以累及心肌為主的一種心臟病。1937年Hull 和Hafkesbring最早報告該病，其診斷標準幾經修改，2000年美國心肺血液研究所(NHLBI)公布最新的診斷標準[1]。圍生期心肌病分布全球，據估計全球產婦發病率約為 1/1485～1/1500，美國產婦發病率約為 1/3000～1/4000[2]，尼日利亞甚至高達 1%[3]，而且，20%～50% 患者需心臟移植或死于心力衰竭[1]。危險因素包括多產、高齡、多胎妊娠、子癇、高血壓史及吸服可卡因。該病病因仍不明確，目前證據表明自身免疫反應、營養因素、感染尤其病毒感染、激素調節異常及血流動力學改變等可能與之相關。

1 自身免疫反應

近年來一些研究發現一系列心臟特異性細胞內自身抗原和PPCM相關， 提示自身免疫反應為該病病因之一[4]。Fett等從海地阿爾伯特斯瓦茲地區的醫院收集了診斷PPCM并接受心臟移植患者的血漿及心臟組織標本，并將年齡和其他條件匹配的女性血漿標本與之對照，在PPCM患者血漿中抗心肌組織27、33及37KD抗原的抗體均為高滴度。而這些自身抗原與過去報道發現的擴張性心肌病(DCM)相關自身抗原并無關聯，因此PPCM的免疫機制有別于DCM[5]。

研究發現 PPCM患者外周血Y-染色體DNA (一種胎兒細胞檢測的指標)在妊娠末期水平明顯增高，并持續1月以上[4]。其致病機理為:循環中的胎兒細胞選擇性聚集在心臟損傷部位，心臟重構時，胎兒細胞微嵌合體在心臟局部細胞因子和生長因子的影響下微分化為胎兒樹枝狀細胞，后者在體內產生母體心臟抗原后遷移至心臟局部淋巴結，并在一種獨特的同種異基因主要組織相容性抗原復合物(MHC)作用下向母體B細胞和Th細胞呈遞抗原。如果胎兒細胞微嵌合體滯留在心肌細胞，由于當妊娠期間機體免疫反應增強，或分娩后免疫功能恢復，母體對這種抗原的耐受性降低，從而導致心臟病理性自身免疫反應。Nishmura等[6]敲除BALB/c小鼠負性免疫調節受體PD-1編碼基因后，小鼠出生時正常，但出生5周后出現致命性擴張性心肌病。PD-1為T細胞costimulatory分子的一個新成員，胞漿內尾含有一個ITIM框架的1型穿細胞膜受體，在外周耐受性維持起重要作用[7]。該模型顯示器官特異性外周耐受性建立和維持的重要通路失調，以及速發CD4+T細胞依賴性心肌自身免疫反應，導致與PPCM類似的心臟病變。

2 營養因素

Cenac等[8]研究了35名尼日爾PPCM患者中14人血漿硒水平嚴重低下(lt;45ng/ml)，而對照的35 名正常哺乳婦女均高于此水平。硒缺乏可導致以下效應：①硒具有免疫效應，硒缺乏降低機體免疫功能，如減少自然殺傷細胞的數量，使機體易受病毒感染，可能導致心肌損害。②硒構成谷胱甘肽還原酶(GPX)的活性中心，心臟含氧化酶較少，GPX是心臟清除脂質過氧化產物的主要酶之一。硒缺乏影響心肌細胞膜氧化/還原狀態，導致鈣通道阻滯，心肌細胞收縮性能降低，引起心功能下降[9]。

但更多的研究不支持上述結論。Fett檢測了18名PPCM患者，平均硒濃度為110ng/ml，對照組平均硒濃度為121ng/ml，兩組差異無統計學意義[10]。Fett指出，目前僅有上一個研究表明硒缺乏與PPCM直接相關。但即使在該研究，兩組中也約50%婦女硒水平仍然位于中間值(50～80ng/ml)。

Cenac等[11]同時檢測了上述35 名尼日爾PPCM患者血漿白蛋白、前白蛋白、視黃醇結合蛋白及銅、鋅元素，結果顯示血漿白蛋白、前白蛋白、銅、鋅元素均低于對照組，銅水平高于對照組，而視黃醇結合蛋白水平與對照組無明顯差異。因此，營養因素仍可能在PPCM病理生理過程中起一定作用。

目前似乎并不能明確證明營養因素與PPCM之間存在因果關系，二者也有可能是共存關系，患者因食欲減退，攝入食物減少導致血漿中上述物質濃度下降。

3 心肌炎

心肌炎作為PPCM的病因較其他病因有更多的具有較強說服力的證據。Melvinhe等在七十年代首先報道了3例PPCM患者心內膜心肌活檢發現心肌炎表現。此后有許多此類報道，但不同文獻報告活檢心肌炎發生率8.8%～78%，分析發病率如此大的差異原因可能有：入選的PPCM患者在出現心肌炎病變之前或以后，難以檢測到病變灶；心內膜心肌活檢技術的局限性，如取材標本小，數量受限，取材部位受限；從炎癥發生到心內膜心肌活檢異常有不同的間隔期，部分心肌炎患者入選時按Dallas組織學標準被定義為可疑心肌炎[2]。妊娠期免疫功能降低，未被清除的病毒復制而引起機體病毒感染，在此條件下容易產生病毒性心肌炎。早期有研究觀察到妊娠期大鼠易于出現柯薩奇病毒和埃克病毒性心肌炎。近來Cenac等[12]指出，尼日尼亞Niamey地區抗肺炎衣原體抗體與PPCM有關。他們還發現，不完全緩解組抗肺炎衣原體IgG滴度高于完全緩解組，嚴重患者(包括不完全緩解和死亡患者)抗肺炎衣原體IgA滴度高于完全緩解組，完全緩解組和對照組無明顯差異。說明抗肺炎衣原體抗體不僅和病情有關，還有預后意義。

4 激素調節失常

1984年有人發現1例PPCM患者合并高催乳素血癥，因而懷疑催乳素可能是PPCM的病因之一。催乳素是由198個氨基酸組成的單個多肽鏈，有3個二硫鍵。主要由腺垂體催乳素細胞分泌，吸吮、應激、睡眠、可卡因及原發性甲狀腺功能減退時催乳素分泌增多，多巴胺對泌催乳素細胞有抑制作用。

催乳素在PPCM發病過程中的作用尚無系統研究，僅有少量證據認為二者相關。首先，催乳素具有升高血壓，加重心臟負擔，導致心臟擴大的心血管效應。據早期一組統計資料，約20%催乳素瘤患者合并高血壓或心臟擴大。其次，催乳素可能通過其自體免疫作用引起PPCM。B細胞、T細胞和自然殺傷細胞都能表達催乳素受體。淋巴細胞還可合成催乳素，然而這種催乳素的生理作用目前尚不清楚。動物實驗發現，B/W鼠自發自身免疫性疾病模型中，妊娠期系統性紅斑狼瘡和產褥期風濕性關節炎加重，而催乳素在此期間水平增高，進一步證實催乳素存在自身免疫效應[13]。然而，大多數生理性或病理性高催乳素血癥沒有自身免疫反應異常，因此其他合并因素在自身免疫反應中可能較重要。

恥骨松弛素在過去認為在妊娠期由卵巢分泌，目前從心房中亦被提取出來，該物質具有正性變力和變時特性，恥骨松弛素減少可引起心肌膠原增生，心室順應性降低，從而促進PPCM的發展[14]。

5 血流動力學效應

妊娠期間，血容量增加，心臟前負荷及心輸出量增加，后負荷下降。Geva等[15]利用超聲評價正常孕婦心臟血液動力學，結果為：左室舒張末期容量升高10%，心輸出量提高45%，收縮末期室壁應力降低26%～28%。而且，妊娠期血流動力學變化引起左室重構，進而導致短暫性心肌肥厚。他們同時觀察到始自妊娠中、晚的左室收縮功能下降可持續至圍生期之初，然后很快恢復正常。因此，圍生期左室收縮功能減低加重可能是導致PPCM的部分原因。

6 其他病因

有待進一步研究的病因有：①促炎癥反應細胞因子，例如腫瘤壞死因子和白介素可能參與了擴張性心肌病病理生理過程。Sliwa 等[16]發現，29例PPCM患者腫瘤壞死因子-α、白介素-6及Fas/APO水平明顯增高，且死亡的8例患者sFas/APO水平較存活者高。②心肌細胞凋亡不僅和其他病因所致心力衰竭有關，而且可能是PPCM心功能障礙的原因之一。Hayakawa等[17]制作成功心臟限制性Gq過度表達的轉基因PPCM大鼠后，給予半胱天冬蛋白酶抑制劑IDN-1965后，心功能得到改善，生存率提高。間接提示心肌細胞凋亡在PPCM形成過程中也起一定作用。此外，子宮收縮抑制劑也可能引起PPCM[18]。

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[編輯] 一 凡

R714.2

A

1673-1409(2012)05-R074-03

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2012.05.035

2012-03-05

陳亞君(1974-)，女，湖北監利人，副主任醫師，碩士，主要從事婦產科臨床與研究工作。