FDA也曾面臨仿制藥申請(qǐng)的欺詐與虛報(bào)

由于仿制藥開(kāi)發(fā)手續(xù)對(duì)比完全創(chuàng)新的新藥而言相對(duì)簡(jiǎn)便，我國(guó)仿制藥臨床數(shù)據(jù)造假問(wèn)題一直都普遍存在。因此，國(guó)家食藥監(jiān)總局（CFDA）發(fā)布了被業(yè)界稱(chēng)為“史上最嚴(yán)的臨床數(shù)據(jù)核查公告”，直指我國(guó)仿制藥開(kāi)發(fā)上的混亂局面。事實(shí)上，1989年的美國(guó)，也曾面臨過(guò)這樣的挑戰(zhàn)。

藥企老板自費(fèi)雇偵探查腐敗

1984年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專(zhuān)利期補(bǔ)償法》。法案允許藥廠在藥品專(zhuān)利過(guò)期后，憑藥品的生物利用度和生物等效性數(shù)據(jù)，即可向FDA進(jìn)行仿制藥的簡(jiǎn)要申報(bào)（ANDA），為仿制藥企業(yè)大開(kāi)綠燈。

此后幾年，為了獲取180天的行政保護(hù)期，仿制藥企業(yè)都爭(zhēng)相成為首家上市的仿制藥廠。因此，圍繞著首仿權(quán)的爭(zhēng)奪，愈演愈烈，以至于各種陰謀、暗度陳倉(cāng)，屢見(jiàn)不鮮，甚至出現(xiàn)了賄賂FDA官員的現(xiàn)象。

1989年7月，美國(guó)著名的仿制藥廠邁蘭公司在申報(bào)多項(xiàng)ANDA的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)公司的藥品申報(bào)較早，卻遲遲不見(jiàn)批準(zhǔn)，而其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手公司的藥品申報(bào)較晚，卻連續(xù)獲得批準(zhǔn)，屢占上風(fēng)。

公司董事長(zhǎng)羅依·麥克奈特深感不快，懷疑FDA審批有失公允。邁蘭公司針對(duì)這個(gè)問(wèn)題向FDA申訴。但是，F(xiàn)DA表示并不會(huì)給出什么說(shuō)法。如此情況下，麥克奈特認(rèn)定FDA內(nèi)部一定有人搞鬼，決定雇傭私人偵探進(jìn)行調(diào)查。

私人偵探對(duì)包括FDA仿制藥評(píng)審室技術(shù)方面的官員在內(nèi)的行政官員進(jìn)行了全方位的調(diào)查。其實(shí)辦法很簡(jiǎn)單，私家偵探就守在官員家附近，趁這些官員不注意，去翻他們倒出來(lái)的垃圾。據(jù)說(shuō)這一招后來(lái)被好萊塢的狗仔們學(xué)去了。當(dāng)然，這是后話(huà)。

垃圾桶果然是百寶箱，很多官員受賄的證據(jù)以及虛假申報(bào)的材料被發(fā)現(xiàn)。麥克奈特整理了這些材料，得出的結(jié)論是：他的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手在在申請(qǐng)材料中申報(bào)假數(shù)據(jù)，并賄賂FDA評(píng)審官員，從而得到了審批優(yōu)惠。

不過(guò)，邁蘭公司擔(dān)心遭到報(bào)復(fù)，沒(méi)敢把自己的調(diào)查結(jié)果直接向FDA通報(bào)，只是把投訴和證據(jù)提交給國(guó)會(huì)下屬的司法委員會(huì)。隨著司法部門(mén)的介入，一場(chǎng)席卷FDA的風(fēng)暴開(kāi)始了。

公眾對(duì)仿制藥失去信心

收到舉報(bào)材料之后，時(shí)任國(guó)會(huì)司法委員會(huì)主席約翰·丁格爾立刻要求司法部和FDA組織聯(lián)合小組介入。經(jīng)過(guò)一年的調(diào)查，F(xiàn)DA同時(shí)也發(fā)現(xiàn)有些藥廠申報(bào)資料時(shí)呈送虛假數(shù)據(jù)，還有些藥廠實(shí)際生產(chǎn)和申報(bào)工藝不一致。更有甚者，竟將原研藥經(jīng)過(guò)包衣后進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)，然后用于報(bào)批。后來(lái)，有42名相關(guān)人員（FDA官員和藥企高管）及10家公司被定罪并受到嚴(yán)懲。

該事件讓公眾對(duì)仿制藥的安全性、有效性及其管理問(wèn)題卻產(chǎn)生了疑慮。受此事件影響，仿制藥的銷(xiāo)售一度持續(xù)低落。

這場(chǎng)風(fēng)波過(guò)后，一場(chǎng)針對(duì)仿制藥質(zhì)量的清查隨即展開(kāi)。FDA組織人馬，從30種處方量最大的仿制藥中抽查了2550種仿制藥樣品和成品，逐一進(jìn)行樣品質(zhì)量分析測(cè)試；對(duì)36家最大的仿制藥企業(yè)和12家外包生產(chǎn)廠家，進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核和注冊(cè)材料抽查。為此，F(xiàn)DA動(dòng)用了17個(gè)檢測(cè)中心，300多名專(zhuān)業(yè)人員對(duì)市場(chǎng)30%的藥品進(jìn)行分析測(cè)試，發(fā)現(xiàn)僅有27個(gè)產(chǎn)品不合格，占測(cè)試樣品的1%。

對(duì)于24種治療窗（有效劑量和有毒副反應(yīng)劑量接近）窄的藥品，F(xiàn)DA還進(jìn)行了至少3批生產(chǎn)批次的抽樣調(diào)查。接受測(cè)試的429個(gè)樣品，既有仿制藥，也有原研藥，其中只有很少一部分樣品測(cè)試不符合美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。

至于部分GMP生產(chǎn)管理的不規(guī)范問(wèn)題，在仿制藥和品牌藥企業(yè)的發(fā)生率幾乎相同。鑒于上述事實(shí)和數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA相信“仿制藥丑聞”基本屬于個(gè)案，并未涉及到全行業(yè)的仿制藥產(chǎn)品質(zhì)量和安全問(wèn)題。此時(shí)，仿制藥企業(yè)才終于松了一口氣。

而這一次清查也發(fā)現(xiàn)，責(zé)任并不完全能推卸給制藥企業(yè)。并非制藥企業(yè)帶壞了官員，而是FDA本身的機(jī)制有問(wèn)題。

新法案讓尋租不再可能

為了避免FDA個(gè)別官員的腐敗行為，當(dāng)年的美國(guó)總統(tǒng)布什在1992年5月13日簽署了《仿制藥實(shí)施法》。該法為防止申報(bào)材料作弊提供了解決措施。

《仿制藥實(shí)施法》常被稱(chēng)為《禁令法》?！斗轮扑帉?shí)施法》授權(quán)FDA可以對(duì)任何嚴(yán)重違反藥品法規(guī)的個(gè)人或團(tuán)體下禁令，禁止被禁人員或團(tuán)體參與和美國(guó)產(chǎn)品上市有關(guān)的制藥行業(yè)的任何活動(dòng)。FDA還會(huì)將禁令刊發(fā)在其官方刊物《聯(lián)邦公報(bào)》，并將歷年被列入禁令單的個(gè)人和團(tuán)體發(fā)布在其官方網(wǎng)站上，隨時(shí)更新，便于公眾查看，也可向FDA索取。藥企必須向FDA遞交宣言書(shū)，宣言制藥公司以及參與所申報(bào)藥品研制、生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)的所有有關(guān)單位不曾用過(guò)、目前沒(méi)有錄用、將來(lái)也永遠(yuǎn)不會(huì)錄用在FDA禁令名單上的人員。

這種強(qiáng)化機(jī)制導(dǎo)致許多仿制藥企業(yè)將其仿制藥申報(bào)資料從FDA撤回。

在FDA 的官方網(wǎng)站上，官員的行為準(zhǔn)則、職業(yè)道德行為規(guī)范等都有明確規(guī)定。比如FDA官員或職員在任何場(chǎng)合，不得直接或間接接受任何人或機(jī)構(gòu)的禮品、錢(qián)財(cái)或其他商業(yè)上的好處：FDA職員到現(xiàn)場(chǎng)考核，一概拒絕藥廠款待、宴請(qǐng)和禮物；邀請(qǐng)F(tuán)DA官員參會(huì)講演，講演嘉賓都得自掏腰包（再向政府報(bào)銷(xiāo)），不得收取出場(chǎng)費(fèi)和講演費(fèi)。

FDA職員必須公開(kāi)其當(dāng)前的商業(yè)利益關(guān)系，只要與其監(jiān)管審批的行業(yè)有關(guān)聯(lián)，無(wú)論是上市公司還是私人公司，無(wú)論是董事、高管、顧問(wèn)還是股票期權(quán)持有者，都必須如實(shí)公開(kāi)，并逐一清理，其親戚或配偶子女也不可帶持。FDA前局長(zhǎng)萊斯特·克勞福德曾向聯(lián)邦政府隱瞞其擁有一家生物技術(shù)公司股票期權(quán)等事實(shí)，在其擔(dān)任FDA臨時(shí)局長(zhǎng)還不到1年的即匆匆宣布辭職。雖然其涉案金額只有2.87萬(wàn)美元。

FDA還規(guī)定，官員在離職以后，不可服務(wù)于審核過(guò)的項(xiàng)目或公司，F(xiàn)DA資深官員還有額外的“不許接觸”限制，不許接觸的時(shí)間限制可以是一兩年，甚至終生。假如曾經(jīng)審核過(guò)某一項(xiàng)目的基金或是某個(gè)藥物的注冊(cè)申請(qǐng)，離職后申請(qǐng)或應(yīng)邀為該項(xiàng)目或該公司工作，必須告知雇主上述規(guī)定，違者會(huì)將起訴。

高度透明重塑仿制藥產(chǎn)業(yè)

面對(duì)大量的仿制藥審批，為了讓企業(yè)能夠把更多精力花在整理資料的科學(xué)性、規(guī)范化和準(zhǔn)確性，而不是千方百計(jì)走捷徑。FDA在布什總統(tǒng)任內(nèi)開(kāi)展了大規(guī)模的透明化工作。

例如，仿制藥的申報(bào)一般有很詳細(xì)的指南，審核過(guò)程透明，隨意性和不確定性比較少。仿制藥的申報(bào)可以事先申請(qǐng)召開(kāi)申報(bào)前會(huì)議，藥廠可以就某項(xiàng)產(chǎn)品的申報(bào)與FDA各部門(mén)的專(zhuān)家進(jìn)行坦誠(chéng)的討論，達(dá)成共識(shí)，并形成會(huì)議紀(jì)要（MEMO），保證新藥申報(bào)的材料完整，減少不必要的退審和補(bǔ)充材料；FDA負(fù)責(zé)具體項(xiàng)目的審查人員，其電話(huà)、傳真和電子郵件很方便獲取，溝通來(lái)往都有記錄備案；凡FDA審批過(guò)的案例，除了部分技術(shù)敏感細(xì)節(jié)和數(shù)據(jù)不對(duì)外公開(kāi)外，大部分都會(huì)公示或可查詢(xún)。

這些做法保證了審查過(guò)程的合理性、公開(kāi)化和進(jìn)度可預(yù)見(jiàn)性，有利于藥廠理解FDA的審查重點(diǎn)和風(fēng)格，減少盲目性和失敗率。

這一措施的實(shí)施，加速了美國(guó)仿制藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。美國(guó)仿制藥市場(chǎng)逐漸成長(zhǎng)為全球最重要的仿制藥市場(chǎng)，很多新藥專(zhuān)利過(guò)期之后，其仿制藥都率先在美國(guó)上市。