全球鏡鑒:從美日韓那里學什么

未來十年將是奠定中國在全球研發格局中競爭地位的關鍵階段。醫藥創新是世界各主要大國和新興國家著力發展的重點領域。美、英、日、韓等國最近幾年分別發布了國家層面的醫藥創新發展戰略，指導醫藥產業發展，未來的競爭將更加激烈。

經過15年的發展，中國的創新藥產業從無到有，經歷了高速發展，并且取得了令人矚目的成就。然而，目前的成果與領先國家相比仍存在差距。而與其他同處第三梯隊國家的戰略不同，中國立志建成世界科技創新強國，不僅對生態系統的建設提出了更高要求，也需要借鑒學習處于第一、二梯隊中的先進國家經驗。

美國：收錢建體系

創新貢獻占全球一半的美國，毫無疑問處于遙遙領先地位。

當前美國的創新藥產業發展占據絕對優勢，其發展部分得益于強大的基礎研究及科研成果轉化能力。在確定研究者為專利所有人的拜杜法案，國立衛生研究院（NIH）對基礎研究領域的持續投資以及強大的科技中介服務體系三者的共同支持下，美國的科研成果轉化能力發展迅速，醫藥創新生態系統不斷改善。

在臨床試驗方面，FDA通過生物研究監管項目（BIMO）對臨床試驗進行過程監管，其中包括現場檢查和數據核查。每年共在美國內外開展超過1000項檢查，其中包括對臨床前實驗室的GLP檢查，對研究者、申辦方、CRO、監查員、體內生物等效性（BE）試驗機構以及倫理審查委員會（IRB）的GCP檢查等。BIMO的檢查方式包括常規檢查和有因檢查。

對于不同監管對象，FDA出臺了具體且具備可操作性的合規指導手冊（CPGM），使被檢查者有章可循，同時指導并規范BIMO檢查員開展藥品臨床試驗檢查。

對于檢查中發現的缺陷，FDA可以根據情況采取多種制裁措施，包括警告信、暫停或中止試驗、不予批準等。這些檢查和措施保證了臨床試驗過程中的有效監管，確保違規行為得到懲罰處理，是藥物臨床試驗監管的重要組成部分。有效的過程監管體系可以監督臨床試驗各方，保證臨床研究的數據質量，加強了臨床試驗過程中的合規性。

美國在醫藥產業達到今天的絕對優勢得益于最近30年的發展。20世紀80年代之前，世界醫藥研發的重心還是在歐洲，在美國首先上市的新藥只占全球上市新藥10%左右。當時美國新藥審批時間過長，因為評審人員有限，藥品申請積壓嚴重。在80年代晚期，新藥評審經常需要2～3年才能被批準，同時因為缺乏溝通，制藥企業遞交的申請也往往達不到要求經常被退回，僅有不到三分之一的申請能夠第一次就通過審批的。

為了提升審批效率和質量，美國國會于1992年頒布處方藥申報者付費法案（PDUFA），授權FDA對制藥企業收取一定費用以解決評審資源不足的問題。相應的，監管機構要在審批時限上做出承諾，公布相關經費使用情況。從1993年PDUFA實施以來，FDA評審通過率和評審時間都逐步得到了改善。監管機構、制藥行業和政府也都看到了PDUFA為行業發展帶來的好處，在后續PDUFA再授權時每一次都加入了更多內容，到2013年PDUFA已經通過了第五次授權，其內容也不僅僅局限于加速審批，而更多的包含了對上市后藥品的監測以及整個藥品生命周期的管理和更廣泛的監管科學發展以適應高速發展的生物醫藥科學。在PDUFA的幫助下，美國新藥申請的評審時間從1993年的29個月降低到2012年的10個月，首次通過率從1993年不到20%提高到2012年的近70%。

美國藥品審評和研究中心（CDER）在1996年提出藥品審評質量管理規范體系（GoodReviewPractice，GRP）理念，逐步規范藥品審評機構和人員的工作程序，出臺各項指南和技術要求，使FDA的藥品審評審批工作程序逐步規范化，審評報告及總結逐步標準化。

此外，自20世紀80年代末，美國FDA逐步增設一系列特殊評審機制，而這些機制的核心理念有兩個：一是以患者為中心的創新藥審批指導原則，讓有效新藥盡快通過臨床試驗和審批，使患者受益；二是保持監管機構和產業的密切聯系與溝通，確保監管與時俱進，體現研發趨勢。

日本：制定五年計劃

日本的臨床試驗發展在90年代初面臨與中國類似的挑戰，包括上市申請臨床數據要求不合理，審評資源不足導致漫長的審批時間，民眾對臨床試驗意義的認識不足等。自2000年起，日本政府出臺了一系列政策，期望通過改善監管流程，加強能力建設，提高民眾意識等手段推動臨床研究的發展。

在整個20世紀90年代，日本因為監管體系、臨床研究基礎、創新藥定價等方面的原因，新藥研發數量逐年下滑。至1999年日本每年的臨床申請數量和新藥上市數量已經降為90年代最高水平的一半左右。

為了重新激發日本醫藥產業的創新活力，日本政府在2000年后出臺了一系列政策，改善監管流程，加強基礎建設。在監管方面，日本通過五年計劃顯著降低了新藥上市的滯后。日本在2004年建立了藥品和醫療器械署（PMDA）并不斷加強評審人數和能力，從2005財年的291人逐步增加到2013財年的751人；并且借鑒美國FDA的機制，建立了完善的培訓體系。而在審批制度上日本逐步與國際接軌，放寬對日本人群臨床數據的要求，考慮東亞人口數據并加強與歐美發達國家和周邊國家監管機構的交流。作為日本監管系統中重要組成部分的咨詢制度也得到了很大地加強，2011年PMDA的咨詢次數相比2005年提高了90%。與此同時，政府開展了許多針對臨床試驗的公眾宣傳（如在地鐵站等公眾場所）以提升民眾對臨床試驗的認識，對推動臨床試驗的參與也起到積極作用。

通過這些改革，日本審批效率得到了顯著的改善，新藥審批平均時間（普通評審）從2005年的22個月降低到了10個月，基本與美國相當。

日本PMDA雖然沒有建立如美國FDA的GRP一樣的正式的審評質量管理規范體系，但是也頒布了一系列審評規范指導文件，目的是在審評中盡量保證標準化一般審評程序，避免不一致的審評決定，減少不必要的審評節點，加速審評時間，保證審評過程的公平透明，從而達到規范化審評的目的。

先行者計劃（Sakigake）是日本厚生勞動省為了鼓勵在日本進行的藥物創新，并推動具備重大臨床價值的新藥在日本加速上市而啟動的優先審評計劃。能夠進入先行者優先審評機制的藥品需要滿足一定的條件，其中包括要求早期研發工作（首次人體臨床試驗或概念驗證試驗）首先在日本進行；如果產品為全球共同研發，則日本的研發時間不能晚于其他國家。

該計劃旨在推動“在盡可能短時間內開發和審批的程序”。一旦獲得進入“先行者”程序，PMDA會和開發者進行不斷的溝通及優先溝通，目的在于將目前的臨床試驗前的溝通時間從兩個月減至一個月。

此外，日本不斷加強評審人數和能力。從2005財年的291人逐步增加到2013財年的751人，并且學習美國FDA的機制，建立了完善的培訓體系。

針對每個階段和級別的員工的需要，制定了包括一般性培訓課程和專業技能的培訓課程提高監管能力。一般性培訓過程根據員工級別和工作年限，適時地為員工提供與級別和經驗匹配的職業素養相關課程，以提高員工的工作倫理素質、商務禮節、教練職能及管理技巧等。而專業性培訓課程貫穿員工工作的歷程，為提高審評能力服務，提供審評案例分析、醫學寫作加藥物審評及相關學術會議等，建立起綜合型多方位的培訓機制，有效地保證了員工在職業發展過程中專業能力和職業素養不斷進步。

韓國：發力臨床試驗

經過過去20年的努力，韓國政府通過出臺一系列政策和成立國家臨床試驗機構KoNECT，積極推動臨床研究發展，臨床試驗數量增加了15倍，且國際多中心臨床試驗比例顯著增加，建成了亞洲領先的臨床研究國家。

韓國保健福祉部自2004年以來，開始將臨床試驗作為重點領域進行戰略投資，建立了15家區域性臨床試驗中心，協調開展臨床試驗；并確保區域內醫院和學術機構符合國際質量標準，至今已發展成為包括22家區域性臨床試驗中心在內的臨床研究機構網絡。這些臨床試驗中心附屬于大學醫院，下屬的臨床試驗網絡包括172家臨床試驗機構，能夠提供世界領先的醫療設施，以及嚴格的試驗質量控制和員工管理。

韓國政府自1995年以來一直致力于優化臨床試驗監管審批流程，提升臨床試驗質量，并持續與國際標準保持協調一致。

韓國藥品監督監督管理局在1995年頒布實施了《藥品臨床試驗管理規范（KGCP）》，成為了亞洲第二個執行GCP原則的國家，并且在2001年進一步修訂KGCP以使其與ICH～GCP保持一致。自2000年開始，KFDA采納橋接試驗數據，在審評進口新藥在韓國的上市申請時，接受在國外獲得的試驗數據。2002年，將臨床準入（IND）和新藥上市準入（NDA）批準分開，使得臨床審批時間縮短至30天。

韓國政府非常重視高水平研究人員的培養，KoNECT很重要的舉措之一即是成立臨床試驗培訓學院，通過設計系統的內部培訓課程，以及與大型CRO和行業協會合作，為臨床試驗參與人員提供系統培訓，推動能力建設。

此外，政府還出資支持醫生和臨床試驗管理人員獲得海外特別是歐美地區的學習和培訓機會，使其熟悉了解臨床研究的國際規范和標準。