重新定義中國藥物臨床

你吃的這片藥會是臨床數據造假的那一片嗎？

2015年7月22日，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，并附以1622個注冊申請的臨床試驗自查核查目錄。突如其來的大核查和長長的名單，引發了一場制藥行業關于臨床數據的大風暴。

截至2016年4月底，撤回和不批準的臨床試驗申請數量已經達1211個，除去193個免臨床的品種，占需自查核查總數的84.7%。任何一種新藥的上市，都需要在人體進行臨床試驗才能最終確定藥物的療效和安全性，而這種大面積的撤回很容易讓人產生可怕的聯想。

根據CFDA分別在2015年11月11日、12月7日以及2016年4月29日發布的三次核查通告顯示，已經有29家企業30個藥品注冊申請，CFDA決定對其注冊申請不予批準。另外，截止到發稿前，已經有20多家醫院被公布涉嫌破壞了數據的真實性或完整性，其中有10家醫院的臨床機構已經被宣布將立案調查。根據CFDA的核查通報，這些被曝光的臨床試驗數據出現的主要問題包括藥品臨床數據不真實、選擇性使用數據、虛假數據、修改數據、原始記錄缺失、分析測試過程不完整、數據不可溯源等。

這次CFDA以“最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”為要求的臨床數據自查核查行動，是一次行業大風暴，也是中國醫藥史上監管部門對藥物研發過程中臨床試驗數據問題的“最嚴自查令”。藥物臨床試驗，是藥物研發最重要的環節之一，但過去臨床數據造假或不規范現象在中國大面積存在，卻一直未得到足夠的關注。

在整個臨床數據自查核查中，一些企業因害怕被查出問題而自動或不情不愿地撤回品種，也有一些企業因攤上涉事機構或CRO機構而被迫終止一些正在開展的項目。剩下的，也都豎起了耳朵，等待CFDA的現場核查。最新的消息是，2016年4月29日，CFDA發布《關于7家企業6個藥品注冊申請不予批準的公告》，貝達、海王等都涉及其中，浙江大學醫學院附屬第一醫院和復旦大學附屬腫瘤醫院這樣的大型臨床試驗機構也深陷其中。

對這場“史上最嚴”的數據核查，叫好者有之，認為矯枉過正的有之。大面積撤回、不批準以及被迫終止，給利益相關方不可避免地帶來損失：藥企面臨研發費用打水漂；CRO不僅浪費了很多人力物力，還要承擔費用損失，以及繼續選擇臨床機構時的責任和壓力。所有利益相關方，與監管部門一起，在此種情勢下，彼此糾葛、博弈。

目前業界極為關心的問題是：這場臨床自查核查風暴如何收尾？企業未來該何去何從？此次核查會成為中國藥品研發的一個分水嶺嗎？

終結“運動式”監管

在中國，談起臨床數據核查，不得不提到藥品的審評審批歷史，甚至可以說，過去的臨床核查均是被藥品的過度申報逼迫而來。

眾所周知，2007年之前的藥品申報亂象叢生。據一位CDE前審評員回憶：“當時有太多的造假，一些小的研發公司只有兩到三個人，只做一件事，就是復印資料然后申報。實際上，他們根本就沒有做任何研發。”

隨著這種無底線的申報愈演愈烈，審評審批也漏洞百出，最終藥監部門付出了慘痛的代價。

在這種強刺激下，SFDA（現CFDA）在2006年發起過一次注冊核查風暴。資料顯示，在2006年的風暴中，SFDA共派出38個工作組對128家制藥企業進行核查。至2007年，在核查的35951個藥品注冊申請中，最終撤回了7999個藥品注冊申請，占比22.2%。

前述審評員回憶，當時核查內容不是直接查臨床數據，而是核查申報資料中的研發數據。這種治標不治本的方式在當時確實遏制了一批肆意造假的皮包公司，卻沒有遏制住不斷反彈的大量申報。之后的幾年時間里，國內大量仿制藥申報仍然層出不窮，2008達到第二次高峰，積壓數量達27000件。經過幾番“削峰”，到了2015年，藥品審評積壓又達到21000件。

造成監管失靈的原因是多方面的，“運動式”的監管難以持續和常態化，不能觸及根本的矛盾點；另外，還與來自企業的利益博弈以及中國藥品研發的整體發展水平不無關系。

“要達到一個長期發展的目的，不是運動式的查一下過去就結束了，七八年查一次，誰趕上誰倒霉。等風頭過去，該干嘛還干嘛，規矩還是那個規矩。”某藥企高層表示。他認為，如今超80%的撤回和已經被曝光的造假和不規范亂象，CFDA有著不可推卸的責任。“是他們先前縱容了造假，給了一些企業渾水摸魚的機會，才會讓問題不斷地滋生。此次核查能否鐵面無私地堅持下去使之常態化，還有待觀察。”

另一位外資CRO人士表示：“過去監管者一直在為國情讓路，結果80%申請都撤回了。如果永遠用中國特色說事，永遠都有中國特色。”

不過，這次史上最嚴，堪稱釜底抽薪式的自查核查風暴，CFDA自開始到現在都表現出了超越以往任何時候的整治決心和懲治力度。

百瑞鼎輝醫藥研究有限公司總經理婁實認為，臨床數據核查如何持續成為常態化監管還需要一個過程，但是未來已經非常清楚，按照全球藥品臨床試驗管理規范（GCP）標準和理念來監管中國藥品的研發質量已是大勢所趨。

2016年3月29日，CFDA 正式印發了《國家食品藥品監督管理總局藥物臨床試驗數據核查工作程序（暫行）》，行業人士認為，該文件意味著核查將變成法規層面的常規化行為。

誰是破壞者？

數據真實性是法律和道德問題，而數據完整則是現代規范臨床研究的最基本要求。自從CFDA宣布臨床數據核查開始，超80%的撤回和不批準比例，說明臨床數據不真實和不完整性在中國已經成為普遍性問題。

中國的GCP來源于國際標準ICH-GCP，基本原則、標準和大多數的實施細則與國際通用標準幾乎沒有差異。一些國際人士甚至認為，CFDA在一些方面提供的技術要求細則甚至比美國食品藥品監督管理局（FDA）或者歐洲藥監部門更為具體，更易于執行。那么為何還頻頻出現問題？其中無論是藥企、CRO還是醫院臨床機構都難辭其咎。

恒瑞醫藥董事長孫飄揚在不久前的一次行業會議上公開表示，監管部門在核查問題上，要界定造假和不規范，更要分清責任，打板子要打對地方，不要都打在申報者身上。恒瑞醫藥作為國內研發的佼佼者，也是目前撤回數量較多的上市藥企之一，其一個投資過億元的1.1類新藥剛剛被撤回。

一位CRO企業的董事長認為，藥企作為申辦方，選擇了CRO或者臨床機構，應該負主要責任。“藥企如果不懂臨床，就要調配資源找到懂的人或者機構。不懂也不找人，或者找錯人，那么你就承擔這個責任。”該人士同時指出，如果藥企想要按照全球GCP標準做項目，在選定機構的時候，完全可以派有資質的人或機構去審計臨床機構的GCP水平是否符合標準，再決定同意或不同意，如果把這些程序都建立起來了，就不存在責任界定問題。

方恩醫藥董事長張丹曾向E藥經理人舉了一個例子：“在我們的項目中，沒有一家外資藥企不嚴格檢查我們的員工數量，稽查我們的工作質量；而國內企業，鮮有企業會稽查我們。”在一次行業會議上，上海長海醫院藥物臨床試驗機構辦副主任張黎提到，在臨床試驗基地的管理上，藥企的參與度不夠，更多依賴于臨床監察員（CRA）的反饋，藥企缺乏與醫院的直接交流和溝通。

更多人也提到，一些藥企管理者對研發和臨床試驗慣性地認為，臨床試驗就是為了證明有效，而不是驗證是否有效，甚至有個別藥企會要求CRO和臨床機構必須要做出好的結果。

2013年6月，在百時美施貴寶（BMS）和輝瑞共同研發的新藥阿哌沙班數據造假案中，FDA發現一位中國的臨床研究中心管理人員和另一位CRA“更改了原始記錄，掩蓋了違反臨床研究質量管理規范的證據”。調查結果顯示，這源于BMS中國的某項目負責人的要求。

“在中國當前的整個法規體系下，臨床試驗中的多個利益相關方處在一種非正常商業關系中，CRO在其中最沒有話語權，不按出資者的要求做，就沒生意。CRO作為特殊的行業服務者，監管部門應該為這個行業設立準入門檻。”一位CRO負責人抱怨。

由于國內CRO參差不齊的服務水平，一度造成“劣幣驅逐良幣”的市場隱患。據悉，如今國內的CRO上百家，但是有規模的不多，員工數量100人以上的有20～30家，而400人以上的僅有3～4家。據知情人稱，在2016年春節后的某交流會中，CFDA某官員直接放話：凡臨床試驗的合同金額低于10萬元肯定造假。很多行業人士認為，這種猜測在某種程度上是合理的，“幾萬塊錢，連試劑都買不起，肯定是系統地編造數據。”

為何“劣幣驅逐良幣”的弊病頻繁在中國出現，為什么一些不規范的、歪門邪道的CRO踩在灰色地帶上，享受著制度缺失、數據造假帶來的“紅利”？行業人士表示，作為臨床試驗結果的直接操作方，CRO沒有任何逃避責任的理由。

在2 016年國際制藥工程協會（ISPE）中國春季年會上，多位中外專家都講到，在臨床試驗操作過程中，很難避免臨床試驗動作實施者隨機發揮，這些實施者包括臨床醫生、CRA、臨床協調員（CRC），甚至醫院隨機幫忙的護士等。因為人是最難控制的，沒有任何一個系統能控制人的每一個行為。

精鼎醫藥首席咨詢員、CDE原審評專家張明平表示，“即便花巨額費用對人員進行培訓，并使用最嚴格的SOP，但過程中出問題最多的還是人，他們會有意或無意都會造成缺陷或錯誤。”

這要求臨床試驗的動作實施者不僅要有尊重科學、尊重事實的意識，還要樹立正確的行為規范習慣。在執行標準的過程中不斷用正確的行為規范來發現錯誤，糾正錯誤，并預防錯誤的再發生，才會逐漸形成習慣，實現真正高標準的GCP。

另外，無論是造假和不規范的科學區分，還是造假后的法律責任界定，目前CFDA均沒有明確的指導原則或成熟的法律法規體系。而超80%項目撤回帶來的研發損失、輿論壓力、科學問題與監管要求的銜接、以及后續處置等，則可能成為當前監管機構接下來需要面對的新問題。

對此，柏靈頓科文頓律師事務所資深顧問馮毅表示，造假是行業紅線，和圖財害命沒有兩樣，針對整個問題的責任劃分是清晰的。但是數據不規范問題，需要國家通過法律，從藥品研發的臨床路徑、CRO管理路徑和GCP的檢查等方面入手，讓數據規范的內涵精準、可量化，只有這樣，出現違規才能把板子打在點上。

因此，“觀望”仍舊是現在大部分制藥企業對自查結果的普遍態度。顯然，這是一件考驗中國藥品監管能力的復雜問題。有行業人士呼吁監管部門要盡快拿出一套方案，“這樣大家的心也就踏實了。”

爭議GCP認證制度

人們常說，反復發生的問題要從規律上找原因，普遍發生的問題要從體制、機制上找原因。通常情況下，我國大多數藥物臨床試驗項目是由藥企、CRO與臨床機構，有時包括臨床試驗現場管理組織（SMO）等多方合作完成。藥企將臨床試驗項目委托給CRO等第三方機構，同時藥企或CRO根據合同選擇臨床機構開展臨床試驗，而臨床機構有時候會使用SMO協助臨床試驗的現場管理，這與國外并無二致。

在整個臨床試驗鏈條里，醫院作為開展臨床試驗的臨床機構，被詬病很多。在本刊記者的調查過程中，無論是藥企還是CRO，都認為在臨床試驗開展過程中，醫院處于相對強勢的地位，很難控制或管理。

“藥企與CRO是合作關系，可以通過法律來制約。但是藥企和醫院合作的時候，合作關系就變成了我們求著他們。”一位外資藥企研發負責人表示。CFDA12月發布《關于14家企業13個藥品注冊申請不予批準的公告》后，該藥企與涉嫌造假的醫院終止了一些合作，“終于可以有一次握住了主動權。”

一家CRO的老板也率直表示：“有的醫院做得差，還特別橫，有些信息根本不讓看，如醫院的電子病歷系統在自查之前都是不能看的。”他還指出，即便CFDA發現醫院造假，最多也只能取消臨床基地資格，無法做出進一步的追究或懲罰，因為CFDA對醫院沒有直接管轄權。

多數人認為，醫院“強勢”的根源在于中國的GCP資格認證制度。目前通過認證的醫院有400多家，基本上都是各地的三甲醫院，而中國的藥企數量則10倍于臨床機構的數量。相比較而言，臨床試驗機構被認為基本是半壟斷狀態。與此同時，三甲醫院的醫生普遍很忙，且臨床試驗只是醫院的副業，也得不到醫院的重視。

放開GCP資格認證似乎是可以解決這一問題的鑰匙。

國內一位藥企的董事長認為，目前這種認證制度屬于事前審批，其標準和流程寫于臨床試驗開展之前，但真正在臨床實驗當中遇到問題時，如果醫院或醫生不作為，藥企或CRO就很難有效監督管理。再加之國內認證的臨床機構數量有限，藥企根本沒有更多選擇余地。

放開認證，在市場化環境下，由申辦方藥企負責審查和選定臨床試驗機構，如果一個臨床機構的GCP做不好，就沒有人再找其做項目。這樣，GCP就不再是一刀切的“證書”，而是一個通過不斷稽查和審計，不斷發現問題和糾正問題，從不符合到符合逐漸向理想型GCP演變的過程。

張丹也表示，如果能夠放開GCP資格認證，把主動權交給藥廠和CRO，那些內部管理差、試驗能力差的臨床機構自然會被市場淘汰。監管部門則通過飛行檢查進行監管即可。

但是也有一些行業人士表示當前放開還火候未到。“在獎懲措施和各種配套法規制度不夠完善的情況下，放開后就會更亂套。”

有人建議隨著國內仿制藥一致性評價工作的開展，可以先放開臨床機構開展BE試驗的資格認證，因為這項工作在很多醫院，甚至科研機構都可以完成，但是醫療機構臨床試驗基地認證的整體放開，仍然需要謹慎對待。

新市場規則

此次臨床自查核查能否持續性地開展？在悲觀者看來，還需繼續觀望，仍存在各方力量的博弈。但更多人認為，這場自查核查正在成為提升中國臨床試驗水平的分水嶺。

馮毅表示，這場自查核查風暴不僅在意識上提醒了所有相關方，臨床試驗是一個正式的、法律層面的行為。同時也在向業界傳達一個信號：臨床試驗的整個運行鏈條正在建立新的規則。

華海藥業研究院院長胡功允同樣認為，此次核查之后，根據國家的新標準和新規范，研發鏈條的每個環節都將進行系統的反思、改進和提高。當各銜接環節規范起來，整個國家的藥品研發有了規范的環境，并且當規范的要求、程度和理念植入到大家骨頭里的時候，中國的臨床試驗才可以做得漂亮。

E藥經理人多方調查發現，如今很多藥企的高管已經意識到，必須要為自己的項目負責了。除了紛紛主動撤回，藥企也不敢輕易地把項目交給低報價的CRO，這意味著，藥企要對臨床試驗的質量控制投入更多的成本。醫院這段時間雖然對臨床試驗的興趣大減，但是在臨床試驗過程中的規范性已經開始有意識地按照標準在改進。而國內的個別CRO在這場風暴中已經付出代價，據知情人透露，在被CFDA曝光的16家CRO企業中，有的已經遭受了嚴重的人員流失。

“市場是殘酷的，企業必須反思自己的價值取向，沒有質量的速度對藥品研發是沒有意義的，只追求成本和速度的企業，尤其是沒有更多實力轉型的企業很可能要被市場淘汰出去。”馮毅表示。

過去，CFDA一向被認為是政治上或政策上的專家，但是在GCP原則和臨床科學上并不擅長。如今，CFDA的監管能力也將在核查過程中逐漸提升。