臨床機構破疾之難

2015年下半年，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發起臨床數據自查后不久，國內某CRO公司的副總就表達了一種擔憂：未來臨床機構和醫生可能因為規避政策監管而拒絕開展更多臨床試驗。這是企業對于臨床試驗數據自查核查后果最直接也最真實的焦慮。果不其然，這與E藥經理人最近訪談多位臨床機構人員以及接觸臨床醫生的行業人士后的結果是一致的：機構和醫生不愿意再接更多的臨床試驗。

眾所周知，CFDA并非醫院的直接管理機構，因此CFDA如何處理臨床機構出現的問題備受關注。而根據迄今已經發布的3個關于藥品注冊申請不予批準的公告，已經有20多家醫院被公布涉嫌破壞了數據的真實性或完整性，其中有10家醫院的臨床機構已經被宣布將立案調查。

在各相關方中，醫院臨床基地和臨床醫生作為臨床試驗開展的管理者和實施者，被認為是影響臨床試驗水平的最關鍵因素。而醫院對于目前這場“運動式”核查做出的這種最直接反應，或許已經成為這場風暴帶來的最大變數。

“我們機構不想給醫院找麻煩，現在我們的原則是盡可能少接臨床試驗項目，基本不接仿制藥項目，生物等效（BE）試驗也不會接。出于學術興趣，我們主要做一些具有學術意義的創新藥，給患者尋找更多的治療方法。”中國醫學科學院腫瘤醫院藥物臨床試驗基地主任李淑婷表示，“722”臨床核查之后，他們已經在調整自己接臨床試驗的計劃，不僅是提升價格，更加強了對項目的篩選。

“副作用”顯現

根據CFDA發布的相關文件，對臨床機構涉嫌弄虛造假的行為，不僅予以立案調查，還對其所承接的其他藥物臨床試驗數據進行延伸檢查。同時還要追究責任人，對涉及醫療機構的相關責任人由衛生計生部門處理，涉嫌犯罪的移交公安機關。這對于長期以來在臨床試驗方面占據絕對主動地位的醫院方，無疑是前所未有的震懾。

“如今臨床醫生在填寫病歷卡時難得的有耐心，也會時常與臨床監察員（CRA）溝通，請CRA指出問題，還會時不時帶出一句‘現在查得這么嚴，我們就好好寫吧’。”一位經常與臨床醫生打交道的CRA如此描述其所接觸的臨床醫生的變化。

作為中國藥物臨床試驗發展史上最嚴厲的一次撥亂反正，此次核查風暴已經在某種程度上改變了中國臨床試驗機構過往的一些不良習慣。但是，監管往往是雙刃劍，斬妖除魔的刀難免會傷及無辜。

2015年底，在持續的“722”風暴中，由中國醫學科學院腫瘤醫院藥物臨床試驗基地負責的一個國家1類新藥也撤回了，該藥完成全部的臨床試驗花了近10年的時間。

“這個項目我們花了很多心血，耗費了很多人力、物力和財力，也有這么多的病人貢獻了自己的身體和血液，卻在多方壓力之下撤回了。雖然有個別的不規范或不完整，但把所有數據都視為垃圾摒棄掉，這對病人和所有臨床醫生的心血都是很大的遺憾。”李淑婷表達著她的惋惜。她認為，造假一定要被嚴懲，但是有些項目是在多方壓力下撤回，里面一定有很多冤案，不能把撤回的都當造假來看待。

李淑婷還表示，“一般情況下，現場核查最重要的是查臨床試驗20～30%的關鍵數據。對于歷時5～10年的項目，有方案偏離和違背的情況，并不會對試驗結果造成影響，這是被允許的。因為人不是機器或老鼠，不是每個數據點都有，應該允許部分數據的漏掉和缺失；而目前的100%核查‘任何數據’太過于激進，并非科學的管理態度。”

這實際上是對CFDA的監管能力提出了新要求。中國藥物臨床試驗機構聯盟秘書長曹彩也告訴E藥經理人：先前確立的現場核查標準，可能還不足以從技術層面來判定一個品種的“生死”。比如在63條核查標準中，多少條不規范可以接受或不可以接受，都要拿數據說話。心電圖的缺失，對于心臟疾病很重要，屬于關鍵數據，但對于其他疾病則不一定，這就需要從整個醫學背景去評判和分類，CFDA的行政評判標準要與技術標準有機地銜接。

感到委屈的機構絕不僅是幾家，超80%的撤回比例，意味著國內很少臨床試驗機構能夠幸免于這場大風暴。而委屈的根源在于，由于CFDA早前對于撤回的“坦白從寬”政策，使得大批的撤回成為了一筆糊涂賬。盡管官方多次強調要嚴格區分數據不真實和不規范、不完整兩類性質不同的問題，要區別處置，但如何區分和處置仍無定論。

這種冤枉和委屈的情緒，已經在影響正常的藥物臨床試驗開展。據某外資藥企的注冊人士透露，“722”之后，一些醫院故意推遲倫理會議和合同簽署，甚至一些研究者不再參加區項目啟動會。

雖然臨床醫生在繁忙之中，對于自己的臨床試驗工作因得不到醫院的重視、支持而為難的抱怨由來已久，但是這次自查風暴引發的悲觀情緒近來正在被放大，臨床醫生似乎對開展臨床試驗更加“厭惡”。

最近找臨床試驗機構成為不少藥企人士最頭疼的事，尤其在仿制藥評價工作正在如火如荼地開展的大背景下，很多藥企人士陷入了“BE焦慮”。據最近的一份調研結果顯示，在中國400多家有GCP資格的醫院中，目前愿意接BE/1期項目的臨床機構數量僅約50家。更有傳言稱，有些機構的BE試驗已經排期到2018年，且一個項目的價格也已飆升到300萬～400萬元。

“這個價格已經遠遠超過歐美，企業找機構做臨床試驗肯定會越來越難。”一位行業人士表示。這或許也是這場自查核查風暴正在帶來的“副作用”。不久前，在2016國際制藥工程協會（ISPE）春季年會上，上海市食藥監局認證審評中心副主任張華也表示：臨床試驗并不是醫院的重要業務部門，本來就動力不足，在臨床數據核查的壓力下，他們更不愿意再做這件事情。

“過去不怎么管，現在忽然用高標準嚴查，一些人情緒上難免會覺得有點抵觸。”據多位行業人士分析，這次核查發現的問題很多只是不規范，嚴重造假的并不多。加之很多項目是多年以前完成，而過去 CFDA對藥物臨床試驗管理的缺失，使得“722”的嚴查顯得突兀和激進。

北京協和醫院眼科副主任陳有信表示，要解決臨床數據的造假和不規范問題，需要做的是持續跟進的監管和常態化的核查。李淑婷同樣表示：“既然已經以最嚴厲的標準開始管了，那就堅持下去。我們歡迎更加嚴格的方式，但是希望主管部門有明智的決策和科學的管理方法，希望一切能夠回歸到法規和法治系統的正常秩序中去，而不是運動式的監管方式。”

新病舊疾

自查至今，大量撤回和核查暴露出的造假以及不規范亂象，使得公眾對中國藥物臨床試驗水平產生了質疑。尤其是包括擅自修改數據、瞞報數據以及數據不可溯源等弄虛作假的數據亂象，引來各界對中國藥物臨床試驗質量的口誅筆伐。

陳有信表示，不能否認有少數弄虛作假的現象，但也無需質疑中國的整體臨床試驗水平。

“因為中國的藥物臨床試驗是一個相對新的事業，過去中國的中醫更多的是經驗醫學，沒有臨床試驗的任何經驗。而國內廠家由于缺乏臨床經驗的經驗，甚至不知道如何設計，如何質量控制。這還需要一個循序漸進的過程。”陳有信說。

中國的臨床試驗發展歷史時間并不長。1999年，中國才制定了首個試行版的藥物臨床試驗管理規范（GCP），且于2003年9月1日才正式實施新的GCP規范。

近年來，隨著臨床試驗數量逐漸增多，中國藥物臨床試驗水平也隨之提高。但是仍然避免不了國內臨床機構管理水平和軟硬件水平參差不齊的現狀和事實。

一位國內頂尖的臨床醫生在承接一項將在CFDA和美國FDA同時申報的項目時，他作為主要研究者（PI），曾對委托方提出了要求：“我可以做到完全的國際標準，但是你們要派專人給別的GCP基地做好培訓”。在一位行業人士看來，中國PI的學術水平和視野實際上都達到了國際水平，但對于一些涉及多個GCP中心的臨床試驗項目，一旦一個機構的數據出現問題，整個研究就會有問題，可謂一損俱損。

一方面，在如今的體制之下，醫院的職責首先是給患者看病，對于臨床的需求不大，也很少靠臨床機構創收。這意味著，臨床試驗對于醫院的發展只是錦上添花的事情。因此，臨床試驗機構在醫院的弱勢地位一直是掣肘臨床試驗水平提升的重要因素之一。

“由于有些醫院或科室對臨床試驗不大重視，因此在人力、物力等資源上就不配合，甚至沒有專門臨床試驗的場地、設備和人員。”陳有信告訴E藥經理人。據上海某藥企臨床項目負責人介紹，有些基地還缺乏相應的軟硬件設施，如一些項目需要安靜的空間對患者進行評估，但實際條件很少能夠得到滿足。而在李淑婷負責的臨床試驗機構中，只有包括她在內的4個人，而2015年該醫院的臨床試驗項目數量超過400個。

在國外，臨床醫生有一半的時間在做臨床試驗，在中國則很難實現。“臨床試驗只是醫生的副業，很難專注于此，經驗少的就會出現很多問題，且不一定能夠被CRA查出來，目前國內很多CRA團隊比較新、不太穩定，導致他們對試驗質量的關注和理解都是不夠的。”一位經常接觸醫院的研發人士表示。

他還表示，更多情況下，醫院科室主任作為PI缺忽略了自身的職責。“在醫院很難看到他們，有時候我們開玩笑，PI的另一個名字叫‘主要看不見’。因此，很多事情只能找下面的小醫生，但是這些人往往沒有人事權和財權，做不到提高臨床試驗質量所需要的事情。”

同時，臨床醫生也沒有足夠的動力做臨床試驗，尤其是當前“井噴”的仿制藥BE試驗。張華表示：“因為這些不會給醫生帶來職稱、獎金上的回報。他們也看不到好的個人發展空間，甚至一些機構人員是沒有編制的臨時員工。這些現實的原因限制了他們把工作做好。如何讓這些人的精力放在臨床實驗上，是解決問題的關鍵。”

另一方面，由于中國實行臨床試驗機構資格認證制度，全國目前只有400多家臨床試驗機構，這種“壟斷”優勢使得醫生在與藥企和CRO打交道的過程中顯得較為強勢，藥企和CRO很難對他們進行有效的監督。據知情人透露，“在“722”自查核查的過程中，很多項目是在臨床試驗機構的壓力下撤回，甚至有機構威逼，不撤我就舉報你。”

此外，在醫院管理和責任追究上，CFDA所能做的仍然有限。“醫院的主管單位是衛計委，CFDA最多是取消臨床基地的資格認證，再多也不可能了。”

核查能否披荊斬棘的持續推進，以及最終將如何收尾，目前并不清晰。明了的事情是，臨床試驗水平的提高絕不是靠一場自查整風就可以解決，要解決根本問題，道阻且長。目前，關于是否應該取消GCP資格認證，用市場化運營的方式改變我國醫院臨床機構壟斷地位的問題，正在引發行業的熱烈討論。