從一家美國CRO的破產看中國臨床試驗

數據的真實性和完整性出現問題將會面臨什么后果，恐怕沒有比美國CRO公司Cetero更合適的例子。2011年7月，美國食品藥品監督管理局（FDA）在一封警告信中明確指出，FDA有充分的證據證明Cetero“為達到預先設定的標準，修改了試驗樣本”，“確認的問題包括偽造工作人員時間和數據記錄”，并且“藥劑師為了獲得更高報酬偽造了實驗室記錄”。

發現這些問題后，FDA通知相關的制藥企業和生物科技公司，如果它們想要自己的產品獲得批準，那么就可能要重新做相關的臨床研究，或者重新檢查確認所有委托給Cetero的休斯頓臨床試驗基地中所進行的臨床試驗結果是否符合數據完整性的要求。而后，Cetero雖然聲稱涉事人員只包括公司中的6名員工，并且也成功地以比規定期限更短的時間完成了所涉項目的整改工作。但是，Cetero公司的業務仍然受到重創，最終，失信于行業的Cetero公司在2012年3月提交了破產申請。

以上發生的這一切，背后的道理是顯而易見的。臨床試驗的根本目的在于為醫學產品所需要的相關決策搜集所用的數據。因此，數據的真實性和完整性是臨床試驗的核心價值。顯然，如果數據能夠支持這一產品的安全性和有效性，那么它獲批上市的可能性就會更高。但是，一旦數據受到人為影響或者變得不可信賴，就無法判斷該產品的安全性和有效性，其獲得批準的概率就大為降低。而如果臨床試驗從一開始就存在這樣問題，還會增加因重做試驗、遞交整改報告和分析所產生的時間成本，可能是數月，甚至數年，而這一切本來是完全可以避免的。

但是知易行難，熟知藥品研發的人都知道，想要獲得真實而完整的數據離不開良好的試驗設計、完善的質控體系以及技術、投入和訓練有素的人員支持。并且申辦方還必須為數據的真實和完整肩負起內部質控的責任，而選擇可靠的合作伙伴就是其重要責任之一。

沒有記錄就等于沒發生過

臨床試驗中的每一個行為，包括不在臨床方案中的行為，都必須記錄在冊。有兩句話特別貼切：“沒有記錄就等于沒發生過”；“做沒做都必須記錄”。這兩句話體現的正是人用藥物注冊技術要求國際協調會（ICH）GCP中對于良好記錄原則所作規定的精髓。沒有按照這種精神對臨床試驗的全過程進行記錄，保證臨床試驗數據的真實性和完整性只能是紙上談兵。需要指出的是，數據的真實性和完整性除了準確全面地記錄所有臨床試驗過程中的行為之外，對于數據本身的記錄同樣有四大要求：準確、全面、完整、可追溯性。而且這些要求同樣適用于與臨床試驗數據有關的其他數據。在美國，有關數據真實性和完整性的要求有一個縮寫，ALCOA（或者ALCOA+）。這一縮寫在20世紀9 0年代，由斯坦·W·伍倫在其供職FDA執法辦公室時第一次提出。

CFDA近來發布的公告顯示，很多公司在建立和維護臨床試驗數據真實性和完整性的過程中違反了ALCOA中數據可追溯、記錄完整以及及時記錄的原則。其中提前簽好電子數據的日期、不記錄對于“不良”數據的刪除等行為均在CFDA的公告中被披露。用以保護數據的訪問控制和重要的系統功能，比如審計跟蹤模塊的使用，在臨床試驗的數據收集過程中都存在缺位。簡單來說，如果想知道誰做了什么，以及他那么做的原因、什么時候操做的，這些均無法判斷。此外，因為被試驗參與方認為是負擔，所以很多相關的質量控制措施也沒有得到落實。

時刻都面臨風險

數據的真實性和完整性在臨床試驗的整個過程中都可能出現問題，因為相關信息的收集、分析、處理和改正都是持續不斷的，也因為臨床試驗經常會被外包給不同的相關服務和技術提供商。比如，藥企作為申辦方與CRO公司簽訂關于某個臨床試驗的合同，而CRO可能又會和另一家電子信息采集的供應商簽訂有關服務的合同。所以對于服務提供商的選擇和能否對他們密切管控，對于保護數據完整性就變得非常重要。

如今，開展一項臨床試驗會涉及多個利益相關方，其中包括申辦方、CRO公司、研究者、受試者、監管方以及負責技術、實驗室或者其他服務的第三方。各方之間的關系交錯縱橫，而且每一方都有潛在的損害數據真實性和完整性的可能。

所以想要保證數據質量、維護數據的真實性和完整性，就必須承認一個現實：這項工作會涉及到大量的不同公司或組織，而且它們各自所遵循的政策和規程各不相同。例如，不同的組織對于試驗設備的校正標準可能不同，而他們對于監管要求和質量要求的認識程度也可能不完全一樣。

CFDA在臨床試驗數據上所發現的真實性和完整性問題表明，一些利益相關方認為，為了滿足他們眼中的申辦方對于數據結果的期望，人為操縱數據和篡改數據記錄時間是可以接受的，甚至是有必要的。而事實上，任何形式的人為干預對于申辦方和監管方來說，都應該是不可接受的行為。因此，審慎篩選合作伙伴，就期待達成的目標進行清晰充分的溝通，在各自定位和責任上達成共識，并通過審計、制定標準和評估進行持續不斷的監控就顯得格外必要。

如何應對這些風險？

總體看來，數據的真實性和完整性所面臨的風險來源主要有兩大類：一類是人為錯誤和造假，另一類是技術問題。

為了把人為錯誤所造成的風險降到最低，開發和保留一套清晰明確的操作流程十分必要。基于這些流程，臨床試驗所有相關人員必須接受就這些培訓，并且不斷檢查和加強他們對于操作流程的依從性。而自動數據輸入、編輯檢查、權限設置等技術壁壘應該預先在相應的計算機系統中執行，以避免人為失誤。

為應對人為造假還必須應用額外的安全措施，包括一套分工明確的職責分配體系、對于造假行為的實時監控，以及明確造假不可接受并且會承擔相應后果的政策。

雖然審計追蹤、準入核查等相應技術的應用能夠防止人為錯誤和造假的發生，但是這些操作系統如果管理不當，就很可能會成為危及數據真實完整的一大風險。因為有時候，電腦犯起錯誤又快又狠。

因此，對計算機操作系統進行基于風險的驗證也是一項監管要求，因為它可以保證這些系統是在合規的前提下完成設計、測試、應用和維護的，如此才能保證計算機系統持續的發揮預期的作用。

一個經過精心設計和驗證的計算機系統，可以對監測到的異常現象進行高效的評估或分析，所以它應該能夠發現系統中任何一個造假或者錯誤的行為。做好了這項工作，絕大多數人都沒有辦法偽造或操縱數據。通過權限控制和審計跟蹤，負責人能夠確認相關責任人，并對其進行應有處置。

而以上所有的建議，都離不開在整個公司應貫徹的質量文化。對于數據質量的追求，應該由公司的高層發起并且親力親為，這樣的文化會給公司帶來高質量的數據，而完備的記錄則是公司與客戶以及其他供應商之間建立信任的基礎。其實道理很簡單，一個組織接受什么和不接受什么，在組織內外形成共識之后，其行為出現偏差的幾率就會大大降低。而這種行為和價值取向的雙透明與相互信任的關系，對于合作的建立和業績增長大有裨益。試想，誰會愿意跟有一連串不靠譜記錄，甚至造成巨大商業損失的公司合作呢？如上文提到的Cetero公司就是最好的反面教材。

何去何從？

中國政府已經明確表示，制藥行業要由“大”轉“強”。這就要求，在中國的本土藥企和外資藥企要為這一市場提供具備科學創新價值且高質量的產品，同時參與到國際競爭當中。

為此，CFDA也明確表態，質量存在問題的臨床試驗數據是不被接受的，相應品種也不會被批準上市。這對于申辦方藥企，以及他們創造收入和利潤的能力有著相當直接的影響。

中國的制藥企業的確需要為過去補課。就目前來看，很多企業選擇的合作伙伴所提供的數據質量堪憂。而造成這個局面的潛在根源有可能是他們追求低成本，或者是歷史上對于臨床試驗的要求不夠高。但對于企業的決策者來說，當前他們有一個非常重要的問題要回答：在未來，過去的老路還能繼續走下去嗎？

當然，建立和維護質量體系并不容易，它是昂貴又艱難的過程。但換個角度想，對于質量和科學的投入從來都是最聰明并且具有最大收益的。這一點在現在大多數的制藥巨頭身上早已得到證明。其實，如果拿CFDA公布的有關臨床試驗數據檢查的技術要求，與FDA作比較會發現，CFDA所提的要求跟國際通行的監管要求并沒有多大差別。Cetero公司被FDA列舉出來的問題，與CFDA在自查核查過程中公示出來的問題類型是一樣的。而且在很多方面，CFDA提供的技術要求細則甚至比FDA或者歐洲藥監部門更為具體和易于執行。對于本土制藥企業而言，先滿足和達到CFDA指導文件中的標準和要求，是他們踏進國際市場的先決條件。

當然，臨床試驗服務的提供商也需要直面挑戰。達到質量預期并非不可能，只需要“想做好”這個簡單的信念，因為制藥行業不會接受質量問題。

所以，建立臨床試驗質量文化很可能是最為重要的一環。我曾經聽說過一個傳聞，在飛機制造行業，參與設計和測試飛機的每個人，都被要求在飛機第一次正式飛行時充當乘客。這對于敦促飛機制造的利益相關方正視自己的作用并努力做到最好是一個極大的刺激！

今天我們可能是申辦方、研究者或者臨床試驗服務的提供商，但是在未來的某個時刻，我們自己，或者我們所愛的人們可能也會生病，成為由我們參與開發的產品的使用者。因此，整個醫藥行業應該就質量文化達成一個共識，一切人為錯誤和造假對于每一個患者和每一個公司的生命而言，都是真實的威脅，并且必須糾正。提升質量以及保證數據的真實性和完整性是全球范圍的長期挑戰，我非常高興地看到中國政府和制藥相關企業已經開始共同應對這一挑戰。