低氧與運動對胰島素抵抗影響的研究進展

中圖分類號：G804.5 文獻標識：A 文章編號：1009-9328（2016）10-040-02

摘 要 運動療法是治療胰島素抵抗熱門療法，通過低氧/運動刺激胰島素信號轉導過程中的相關激酶和轉運蛋白。本文主要綜述近年來低氧與運動對胰島素抵抗導致的Ⅱ糖尿病的研究進展。

關鍵詞 低氧 運動訓練 胰島素抵抗

一、胰島素抵抗

糖尿病是現代疾病中一種常見的代謝性疾病，其發病機制較為復雜，目前還尚不清楚，現研究結果表明糖尿病的發生是多種因素相互作用導致的。Ⅰ型糖尿病是由于先天性胰島β功能缺失造成的，Ⅱ型糖尿病主要原因是因為飲食等因素長期導致的胰島素抵抗。胰島素抵抗是正常分泌的胰島素發揮的生理效應要低于正常水平，而導致血糖偏高，葡萄糖不能被人體吸收利用。

胰島素抵抗主要分為胰島素與胰島素受體結合前、結合中和結合后，大多數的胰島素抵抗都發生在受體結合后。胰島素與胰島素受體結合前異常主要是因為胰島素在體內分解和胰島素活性降低。胰島素刺激骨骼肌利用葡萄糖是通過胰島素受體（InsR）結合胰島素受體底物-1（Insr-1）然后通過磷酸肌醇-3激酶（PI-3K）以及下游蛋白激酶B或者非典型蛋白激酶C，以及葡萄糖轉運蛋白（GLUT）等一系列信號轉導過程完成的。

二、胰島素信號轉導

（一）胰島素受體

胰島素受體是胰島素發揮效應的起始。胰島素受體由于一些內部或者外部因素的影響使其敏感性降低就會發生胰島素抵抗現象。研究表明，胰島素抵抗大鼠在有氧耐力運動后，使骨骼肌胰島素活性增強，胰島素受體數目有所增加。Dohm通過實驗發現，耐力訓練通過改變胰島素受體功能和數量使得胰島素敏感性增加。劉霞等人研究表明短期低氧/運動會使胰島素高親和力受體的親和力下降，而長期低氧/運動則會使低親和力受體的親和力下降但是其密度會增加，結果導致胰島素敏感性增強。從研究中可以看出長期運動會改善胰島素抵抗癥狀。

（二）PI3K/PKB

磷酸肌醇3激酶（PI3K）是一種胞內磷酸酰基醇激酶，而且PI3K本身具有絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性，同時也具有磷脂酰基醇激酶的活性。蛋白激酶B（PKB）是原癌基因c-akt的表達產物，參與激活后的PI3K信號轉導過程，PKB是PI3K直接的靶蛋白。

研究發現，低氧/運動能夠改善PI3K/PKB磷酸化和蛋白表達，從而促進葡萄糖轉運蛋白的釋放、移位和肌細胞膜結合，促進葡萄糖吸收利用。當胰島素和胰島素受體結合之后，必須募集一個胰島素受體底物蛋白來促進PI3K的結合。

（三）葡萄糖轉運蛋白（GLUT4）

骨骼肌中主要是葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）。GLUT4受到上游激酶刺激之后，會在使GLUT4向細胞外膜移動，當GLUT4移到細胞外膜時，會與葡萄糖特異性結合。在這一過程中，當胰島素分泌不足或者生理效應降低時，都會使GLUT4通過吞飲作用回到細胞內部，使得血糖不能降低。在骨骼肌中發生胰島素抵抗現象，有可能是因為GLUT4的活性和轉為改變引起。Dela等研究發現正常人經過10周訓練之后，骨骼肌中胰島素受體和各種激酶含量沒有顯著變化，只有GLUT4增加。國內外很火研究發現，耐力運動能夠促進GLUT4基因表達和蛋白含量。Stallknecht等對大鼠脂肪細胞研究發現，耐力運動能夠提高脂肪細胞中GLUT4的基因表達從而促進了GLUT4蛋白的合成。通過各種研究發現低運動強度和高運動強度對GLUT4的含量變化影響不大。但是研究發現低運動強度對胰島素抵抗下的骨骼肌內GLUT4的含量變化顯著與高運動強度變化，可以看出低運動強度對糖尿病患者的胰島素抵抗是有積極的治療效果。

關于低氧是否對GLUT4有影響。劉曉莉通過急性低氧對大鼠GLUT4的影響發現，大鼠空腹血糖和血清胰島素水平降低，肝臟中葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）含量顯著增加，但是骨骼肌中GLUT4表達沒有顯示出統計學意義。造成血糖降低而GLUT4沒有變化有可能是因為機體為了適應低氧改變了葡萄糖代謝方式。趙鵬等人研究發現急性持續低氧是GLUT4轉位從胞漿內轉移到細胞膜外。高住高練比常氧對GLUT4的影響顯著。他們還發現GLUT在很大程度上受到氧濃度和持續時間的影響。

三、低氧與運動對胰島素抵抗影響

低氧/運動對機體影響主要是通過機體內缺氧，機體對缺氧環境做出適應性改變。曹師承等人研究發現運動能夠降低stz誘發的Ⅱ型糖尿病大鼠的血糖濃度，可能通過促進磷酸肌醇3激酶和蛋白激酶C磷酸化水平和蛋白表達，從而影響下游葡萄糖轉運蛋白（GLUT4）含量和跨膜轉運，從而促進骨骼肌對葡萄糖的吸收利用，降低血糖濃度。黃森等人研究發現低氧運動能夠顯著提高PI3KmRNA表達，提示可能是骨骼肌對機體低氧產生應答，激活PI3K信號途徑。

研究表明運動是能夠促進PI3K和PKB蛋白表達。而金春林[10]等人通過低氧對骨骼肌mTOR上游的信號影響研究發現，運動能夠增加PI3K的蛋白表達和PKB的磷酸化水平，但是低氧會抑制PI3K蛋白表達和PKB的磷酸化水平。低氧對蛋白合成的抑制，有可能是由于低氧導致機體ATP合成受阻而導致能力供給不足。在研究中發現低氧運動時蛋白合成也受到了抑制，但是與低氧沒有顯著差異。

龔豪杰、張楠等將小鼠低氧暴露2周后，發現GLUT4基因和蛋白表達有顯著變化[11] 。黃緘等也發現將大鼠低氧暴露后，GLUT4蛋白表達比常氧組有顯著增加。提示長時間的低氧暴露能夠增加GLUT4，降低胰島素抵抗，從而使血糖穩定。

四、小結與展望

在國內外，低氧對胰島素抵抗已然成為一個研究熱點。低氧對改善胰島素抵抗上還沒有統一的認識。低氧運動是否對治療胰島素抵抗型糖尿病效果更好的研究還比較少。低氧運動通過對胰島素信號轉導中相關激酶的影響，是否能治療Ⅱ型糖尿病還有待進步一步研究。

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