彌漫大B細胞淋巴瘤中樞神經系統浸潤的研究

[摘要] 目的 研究彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中樞神經系統（CNS）浸潤的危險因素。 方法 回顧性分析2013年1月—2015年8月期間福建醫科大學附屬協和醫院血液病研究所新診斷的年齡滿18周歲的DLBCL患者。結合文獻，對DLBCL患者發生CNS浸潤的時間、高危因素進行回顧性分析。 結果 共分析173例患者，13例發生中樞神經系統浸潤（7.5%），5例在發病5個月內發生，8例在6個月后發生且均在1年內，4例表現為軟腦膜受累，6例為腦實質受累，3例兩者同時受累。高IPI評分、高LDH水平、結外病變≥2處、臨床分期≥III期系CNS浸潤的高危因素（P<0.05）。發生CNS浸潤后患者平均生存時間為5.7個月。 結論 高危患者發生CNS浸潤風險高，發生CNS浸潤后患者預后差。

[關鍵詞] 淋巴瘤；大B細胞；中樞神經系統

[中圖分類號] R739 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2016）12（a）-0037-03

彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中樞神經系統（CNS）浸潤是一種比較罕見的表現，發病率大約5%左右[1]，一旦出現中樞神經系統受累會使得臨床過程復雜化，影響患者療效，預后差[2]，國內外對相關報道相對較少，該研究總結了自2013年1月—2015年8月該院新診斷的197例DLBCL患者，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇該院新診斷的DLBCL患者，年齡≥18周歲，根據Ann Arbor標準進行分期，根據患者及家屬意愿選擇包含或不包含利妥昔單抗（R）在內的聯合化療方案，所有患者觀察時間為2～32個月，中位觀察時間17個月。初診DLBCL患者197例，其中 11例初診既有CNS浸潤不符合入組條件，186例入組，年齡18～87歲，中位發病年齡52.5歲，男性113例，女性73例，13例未治療（出院后未隨訪，數據統計時此類患者未行統計），137例應用包含R的化療，1例應用DHAP方案化療，1例應用DA-EPOCH方案化療，34例應用CHOP方案化療1～8個療程。

1.2 方法

CNS浸潤的診斷是基于患者臨床癥狀、體征及影像學、腦脊液檢查基礎上。

1.3 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件分析數據，Logistic回歸法分析影響DLBCL CNS浸潤的相關危險因素，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CNS浸潤患者臨床資料

13例確診為CNS浸潤，5例在發病5個月內發生且該病未獲得完全緩解，8例在6個月后發生且均在1年內，同時該病均獲得了完全緩解后，13例患者臨床表現為：頭痛、噴射性嘔吐、視物模糊、眼瞼閉合不全、口角歪斜、肢體無力，4例表現為軟腦膜受累，6例為腦實質受累，3例兩者同時受累。

2.2 CNS浸潤的危險因素

Logistic回歸分析顯示高LDH水平、高IPI評分、結外病變≥2處、臨床分期≥III期系CNS浸潤的高危因素（P<0.05），年齡、有無應用R及性別不是發生CNS浸潤的相關危險因素（P>0.05），見表1。

2.3 CNS浸潤患者的治療及生存情況

13例發生CNS浸潤患者，4例放棄治療，2例未治出院后未再隨訪，2例接受含大劑量甲氨蝶呤（MTX）方案化療+鞘內注射（阿糖胞苷+MTX+地塞米松）+放療，2例接受含大劑量MTX方案化療+放療，1例應用含大劑量MTX化療+鞘內注射+異基因造血干細胞移植，2例應用含大劑量MTX化療+鞘內注射，11例在出現CNS浸潤后的一年內死亡，2例帶病生存。生存自診斷起最短0.5個月，最長14個月，平均生存時間5.7個月 。

3 討論

DLBCL的CNS浸潤是淋巴瘤最嚴重的并發癥之一，多數發生在治療后的緩解期間，目前對出現CNS浸潤的治療缺乏共識，現多采用針對原發中樞彌漫大B細胞淋巴瘤的方案，但療效欠佳，患者多在數月內死亡，現階段研究的重點應預防大于治療。Tai WM等[3]的一項回顧性研究中共納入了499例DLBCL患者，結果表明高LDH水平、高IPI評分、結外病變≥2處、臨床分期≥III期、年齡<60歲是CNS浸潤的高危因素。本文對該院173例DLBCL進行了回顧性分析，該院CNS發生率大約為7.5%， CNS浸潤的高危因素與前面報道基本相符（詳見表1），其他文獻報道也得出了類似結論[4]。R的應用可以延長總生存期，降低CNS發生率，Kumar等[5]分析的989例DLBCL患者均應用R-CHOP化療，CNS發生率為2%，低于目前報道的CNS發生率（大約5%），Mitrovic Z等[6]的報道類似，但該院資料分析R并未出現相關優勢，這種差異可能由于統計誤差、人種差異，最重要的是該文中數據來源于局限的回顧性數據，R應用的療程不一致（1～8個療程）。其中初診時既有乳腺和或骨髓受累患者有5例在化療緩解后行自體造血干細胞移植，3例預防性鞘內注射，2例表現為縱膈大包塊加用局部放療，該10例患者病程中未出現CNS浸潤情況，隨訪時間均已>18個月，但因病例數較少，總體化療總療程不一致，缺乏對照組，無法進一步明確上述處理能否降低CNS浸潤發生率。

總之，對于DLBCL而言，應及早識別CNS浸潤的高危因素，并加以預防，在CNS預防無統一的共識的情況下，應選用可透過血腦屏障的全身化療藥物或鞘內注射甲氨蝶呤，為解決這一難題，今后應開展設計全面、嚴謹的隨機性和前瞻性的臨床試驗，在探索DLBCL CNS浸潤的預防和治療的道路上任重而道遠。

[參考文獻]

[1] Rocha TMBDS， Costa FS， Pinto MSG，et al.Secondary in ltration of the central nervous system in patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Rev Bras Hematol Hemoter，2013，35：256-262.

[2] Rubenstein JL， Gupta NK， Mannis GN，et al.How I treat CNS lymphomas[J]. Blood，2013，122：2318-2330.

[3] Tai WM， Chung J， Tang PL，et al.Central nervous system （CNS） relapse in diffuse large B cell lymphoma （DLBCL）： pre-and post-rituximab[J]. Ann Hematol，2011，90：809-818.

[4] Christopher D. Fletcher， Brad S. Kahl. Central nervous system involvement in diffuse large B-cell lymphoma： an analysis of risks and prevention strategies in the post-rituximab era[J]. Leukemia Lymphoma，2014，55 （10）：2228-2240

[5] Kumar A， Vanderplas A， LaCasce AS， et al. Lack of bene t of central nervous system prophylaxis for diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era[J]. Cancer，2012，118：2944-2951.

[6] Mitrovic Z， Bast M， Bierman PJ，et al.The addition of rituximab reduces the incidence of secondary central nervous system involvement in patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Br J Haematol，2012，157：401-403.

（收稿日期：2016-09-06）