雙抗血小板治療中高危短暫性腦缺血發(fā)作非心房纖顫患者的療效探討

[摘要] 目的 探討雙抗血小板治療在短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）中的療效及安全性。 方法 方便選取該院2011年3月—2015年5月期間收治的56例中高危TIA非心房纖顫患者，隨機(jī)均分為兩組，對(duì)照組（19例）予以阿司匹林治療，治療組（37例）予以阿司匹林、氯吡格雷治療，觀察治療90 d兩組患者TIA復(fù)發(fā)、腦梗死事件、胃腸道反應(yīng)、皮疹、腦出血的發(fā)生率。結(jié)果 兩組患者治療90 d后，對(duì)照組TIA復(fù)發(fā)率為42.1%、治療組TIA復(fù)發(fā)率為8.1%，治療組顯著低于對(duì)照組（P=0.004）；對(duì)照組腦梗死發(fā)生率26.3%、治療組腦梗死發(fā)生率5.4%，治療組顯著低于對(duì)照組（P=0.038）。對(duì)照組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為10.5%、治療組TIA復(fù)發(fā)率為8.1%，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.557）；對(duì)照組皮疹發(fā)生率為5.3%、治療組皮疹發(fā)生率為8.1%，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.582）；兩組患者均未發(fā)生腦出血。結(jié)論 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療中高危TIA非心房纖顫患者是有效的，且是安全的。

[關(guān)鍵詞] 短暫性腦缺血發(fā)作；抗血小板；治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R743.31 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2016）12（c）-0017-04

[Abstract] Objective To observe the dual antiplatelet therapeutic effect and safety of aspirin clopidogrel in the transient ischemic attack（TIA） with non-atrial fibrilation. Methods Convenient selected 56 cases of patients with high risk of TIA with non atrial fibrillation were divided two groups from March 2011 to May 2015 in our hospital. They were control group （19cases） and treatment group（37cases）. Control group was administered aspirin. Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel was administered in treatment group. The primary outcome was rate of recurrence of TIA， cerebral infarction， gastrointestinal tract reaction， erythra， and cerebral hemorrhagic during 90 days. Results Rate of recurrence of TIA was 42.1% in control group， as compared with 8.1% in treatment group（P=0.004）. Rate of cerebral infarction was 26.3% in control group， as compared with 5.4% in treatment group（P=0.038）. Rate of gastrointestinal tract reaction was 10.5% in control group， as compared with 8.1% in treatment group，the difference was statistically significant（P=0.557）. Rate of erythra was 5.3% in control group， as compared with 8.1% in treatment group，the difference was statistically significant（P=0.582）. There were no occurrence of cerebral hemorrhagic in two groups. Conclusion Dual antiplatelet therapy was effective and safe in midst and high-risk TIA patients with non-atrial fibrilation.

[Key words] Transient ischemic attack；Antiplatelet；Therapy

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）是老年人常見(jiàn)的急性缺血性腦血管病。有研究顯示，首次發(fā)生TIA后，約10%～20%的患者在90 d內(nèi)發(fā)生腦梗死，其中大多數(shù)的腦梗死事件發(fā)生于48 h以內(nèi)[1-2]。因此，對(duì)于TIA患者及時(shí)診療在臨床上至關(guān)重要，該研究組對(duì)方便選取該院2011年3月—2015年5月期間收治的56例中高危TIA非心房纖顫患者做了一次顧性分析，旨在探討雙抗血小板治療（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）在TIA中的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究方便收集自2011年3月—2015年5月在鹽城市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的TIA非心房纖顫患者，診斷均符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的腦血管診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：按Johnston 等提出的ABCD2 評(píng)分對(duì)入選的TIA患者進(jìn)行評(píng)分：①年齡：1分，≥ 60 歲；②血壓：1分，TIA發(fā)作后首次收縮壓≥ 140 mmHg 和（或）舒張壓≥ 90 mmHg；③1分，糖尿病；④臨床特征：2分：一側(cè)肢體無(wú)力，1分：言語(yǔ)障礙、但無(wú)肢體無(wú)力；⑤癥狀持續(xù)時(shí)間：2分，≥ 60 min，1分，10～59 min。ABCD2 評(píng)分7分[3]。TIA 患者根據(jù)發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)程度分為：低危組：0～3 分，中高度組：4～7 分，然后對(duì)中高度危組56例患者根據(jù)藥物使用情況分為兩組，即對(duì)照組：阿司匹林組（19例）、治療組（雙抗血小板治療組）：阿司匹林+氯吡格雷組（37例）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：心房纖顫患者；嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；阿司匹林、氯吡格雷過(guò)敏患者史；出血性疾病、胃潰瘍患者；經(jīng)頭顱MRI/CT診斷急性腦梗死患者。

1.2 臨床治療方法

所有患者均對(duì)病因進(jìn)行常規(guī)治療，包括高血壓，血壓的控制為收縮壓<140 mmHg、舒張壓<90 mmHg；治療心律失常、心臟瓣膜病；調(diào)理血脂、穩(wěn)定斑塊，使膽固醇<6.0 mmol/L、LDL<1.7 mmol/L；糖尿病患者控制血糖在<6.3 mmol/L；肥胖患者控制體重，戒煙戒酒等；如存在顱外血管狹窄者超過(guò)70%，予以支架植入術(shù)。與此同時(shí)，治療組予氯吡格雷（國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083）75 mg/d（20：00）、口服、持續(xù)90 d，外加阿司匹林腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078），首次300 mg，而后100 mg/次、1次/d、口服、持續(xù)90 d；對(duì)照組予阿司匹林腸溶片，首次300 mg，而后100 mg/次、1次/d、口服、持續(xù)90 d。

1.3 療效評(píng)定

觀察90 d治療期間TIA復(fù)發(fā)率及腦梗死的發(fā)生率。

1.4 安全性評(píng)定

觀察90 d治療期間胃腸道反應(yīng)、皮疹、腦出血的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法分析，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者年齡、性別、高血壓病史、收縮壓水平、糖尿病病史、高血脂癥病史、吸煙史、房顫史、入院時(shí)血糖值、BMI指數(shù)、ABCD2評(píng)分等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1、表2。

2.2 兩組患者TIA復(fù)發(fā)、腦梗死事件的比較

兩組患者治療90 d后，對(duì)照組TIA復(fù)發(fā)率為42.1%、治療組TIA復(fù)發(fā)率為8.1%，治療組顯著低于對(duì)照組（P=0.004）；對(duì)照組腦梗死發(fā)生率26.3%、治療組腦梗死發(fā)生率5.4%，治療組顯著低于對(duì)照組（P=0.038），見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者治療90 d不良事件的比較

兩組患者治療90 d后，對(duì)照組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為10.5%、治療組TIA胃腸道發(fā)生率為8.1%，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.557）；對(duì)照組皮疹發(fā)生率為5.3%、治療組皮疹發(fā)生率為8.1%，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.582）；兩組患者均未發(fā)生腦出血，見(jiàn)表4。

3 討論

TIA是指因腦血管病變引起的短暫性、局限性腦功能缺失或視網(wǎng)膜功能障礙。TIA的發(fā)病與動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈狹窄、心臟病、血液成分改變及血流動(dòng)力學(xué)變化等多種病因及多種途徑相關(guān)，最常見(jiàn)的原因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成是影響心、腦血管和外周動(dòng)脈的全身系統(tǒng)性疾病。血小板在動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成和發(fā)展中起著重要作用。TIA在中國(guó)的發(fā)生率尚未有報(bào)道，不過(guò)根據(jù)國(guó)外的研究，預(yù)計(jì)中國(guó)的發(fā)生率為2/106，TIA患者增加了隨后的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，如果沒(méi)有預(yù)防措施，約10%～20%的患者在90 d內(nèi)發(fā)生腦梗死，其中大多數(shù)的腦梗死事件發(fā)生于48 h以內(nèi)[1-2]，TIA患者每年發(fā)生嚴(yán)重的血管事件的機(jī)會(huì)是4%～16%[4]。

因此，及早針對(duì)病因進(jìn)行對(duì)癥治療，迅速控制TIA，防止腦梗死發(fā)生是防治缺血性腦血管病的重要原則。抗血小板治療是非心源性栓子卒中二級(jí)預(yù)防主要措施。目前國(guó)內(nèi)臨床常用抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷。阿司匹林作為環(huán)氧化酶抑制劑，能夠阻斷血栓素A2合成，抑制血小板粘附聚集活性。阿司匹林其他作用包括介導(dǎo)血小板抑制的嗜中性一氧化氮/環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷以及參與各種凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)和纖溶過(guò)程。故阿司匹林是腦卒中二級(jí)預(yù)防的常規(guī)處方用藥，在一些二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中減少血管事件發(fā)生率為13%～19%[5]。氯吡格雷作為P2Y12受體拮抗劑，能夠協(xié)同阿司匹林抑制血小板聚集[6-7]。在2014年AHA/ASA指南中，對(duì)于微小缺血性腦卒中或TIA患者，已慎重推薦24 h內(nèi)予雙抗血小板療法[8]；而在2013年的腦卒中二級(jí)預(yù)防指南中尚沒(méi)有推薦雙抗血小板治療[9]。

近期Wang YJ等[10]在國(guó)內(nèi)通過(guò)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究高危TIA及微小梗死患者，分為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組、阿司匹林組，前者腦梗死發(fā)生率為8.2%，顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.3%，后者分別為11.7%、0.3%，其結(jié)論為對(duì)于微小急性腦卒中或TIA患者，阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷可顯著減低再次腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不增加出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在該研究中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組與單用阿司匹林組比較，能顯著降低TIA的復(fù)發(fā)率及腦梗死的發(fā)生率，兩組患者在不良事件方面：如皮疹、胃腸道反應(yīng)、顱內(nèi)出血差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究與之相比較，結(jié)果基本一致。該研究治療90 d后，雙抗血小板組腦梗死發(fā)生率5.4%，阿司匹林組腦梗死發(fā)生率為26.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析為研究對(duì)象為中高危TIA非心房纖顫患者所致可能較大。

綜上所述，雙抗血小板療法治療中高危TIA非心房纖顫患者是有效的，且是安全的。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Redgrave JN，Courts SB， Schulz UG，et al.Systematic review of associations between the presence of acute ischemic 1esions on diffusion-weighted imaging and clinical predictors of early stroke risk after transient ischemic attack[J].Stroke， 2007，38：1482-1488.

[2] Kleindorfer D， Panagos P， Pancioli A， et al. Incidence and short-term prognosis of transient ischemic attack in a population-based study[J]. Stroke， 2005，36：720-723.

[3] Johnston SC.Rothwell PM.Nguyen—Huynh MN，et al.Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischemic attack[J].I.ancet，2007，369：283-292.

[4] Antithrombotic Trialists’ Collaboration： Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death， myocardial infarction， and stroke in high risk patients[J]. BMJ，2002，324：71-86.

[5] C Baigent，L Blackwell，R Collins，et al.Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease： collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials[J]. Lancet， 2009，373（9678）：1849-1860.

[6] Wang Z， Xu C， Wang P， et al. Combined clopidogrel-aspirin treatment for high risk TIA or minor stroke does not increase cerebral microbleeds[J]. Neurol Res， 2015，37： 993-997.

[7] Zeus T， Ketterer U， Leuf D， et al.Safety of percutaneous coronary intervention in patients with acute ischemic stroke/transient ischemic attack and acute coronary syndrome[J].2016，105：356-363.

[8] Kernan WN， Ovbiagele B， Black HR，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack： a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2014，45： 2160-2236.

[9] Kern R， Nagayama M， Toyoda K，et al.Comparison of the European and Japanese guidelines for the management of ischemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis，2013，35： 402-418.

[10] Wang YJ， Wang YL， Zhao XQ， et al.Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack[J]. N Engl J Med， 2013，369：11-19.

（收稿日期：2016-09-26）