13例胎母輸血綜合征患者臨床特點(diǎn)分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳蕾，包迎來，賈曉寧，尚麗新

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科，北京 100048；2.中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科，北京 100070)

胎母輸血綜合征(fetomaternal hemorrhage，F(xiàn)MH)是指胎兒血液通過胎盤絨毛間隙進(jìn)入母體血循環(huán)，從而引起胎兒不同程度的失血及母體溶血性輸血反應(yīng)的一系列臨床征候群，是胎兒非免疫性水腫的主要病因之一。這是一種產(chǎn)科少見病，發(fā)病隱匿，早期診斷非常困難；特別是胎兒大量失血時，臨床處理難度很大，胎兒死亡率可達(dá)30%～50%，嚴(yán)重威脅母兒健康[1]。因此，F(xiàn)MH一直是產(chǎn)科領(lǐng)域面臨的巨大挑戰(zhàn)[2]。本研究通過對我院收治的13例FMH患者的臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室資料進(jìn)行回顧性分析和總結(jié)，以期提升產(chǎn)科醫(yī)生對FMH的認(rèn)識及處理能力，提高FMH的早期診斷率，改善患兒預(yù)后。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2008年1月至2020年12月中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心收治的13例FMH患者的臨床資料，年齡27～42歲，孕周33+4～39+2周。

13例FMH患者均具有較典型的臨床表現(xiàn)，包括胎心監(jiān)護(hù)異常、血清甲胎蛋白(AFP)水平不同程度的升高等，其中6例主訴有明顯胎動減少。臨床上對出現(xiàn)以下情況時需考慮FMH可能：無法解釋的死產(chǎn)，或孕婦自覺持續(xù)的胎動減少，或胎心監(jiān)護(hù)呈正弦波改變，或超聲檢查時出現(xiàn)胎兒水腫或原因不明的大腦中動脈血流信號異常，或存在新生兒貧血；同時AFP水平的升高也可做為FMH的重要提示之一。本研究納入的13例FMH患者均為臨床診斷(前期存在胎心監(jiān)護(hù)異常或自覺胎動減少，血清AFP異常升高及13例新生兒均存在貧血)，因患者起病較急需盡快終止妊娠，故無充足時間進(jìn)一步行確診實(shí)驗(yàn)。

二、研究方法

1.孕婦資料收集及指標(biāo)檢測：在患者入院后收集一般資料(包括年齡、孕產(chǎn)次、孕周及主訴等)，完善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(包括血常規(guī)、血型、AFP等)，記錄胎心監(jiān)護(hù)情況(包括基線、變異、加速及減速等)。

母體血清AFP檢測：運(yùn)用流式熒光發(fā)光法檢測AFP濃度，實(shí)驗(yàn)儀器使用美國Luminex 200TM。血清中AFP含量正常參考值<25 ng/ml。

2.新生兒資料收集：新生兒的主要觀察指標(biāo)為體重、身高、Apgar評分、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、血型、血?dú)夥治觥⑷樗?Lac)、治療情況及預(yù)后。

新生兒血?dú)夥治觥ac檢測使用美國沃芬全自動血?dú)夥治鰞xGEM Premier 4000，于分娩后10 min內(nèi)采集新生兒動脈血進(jìn)行檢測。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究僅采用描述性統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié) 果

一、FMH孕婦整體情況

2008年1月至2020年12月在中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心住院分娩的孕婦共23 302例，其中13例診斷為FMH，F(xiàn)MH發(fā)病率為0.56‰。

13例FMH患者年齡范圍27～42歲，平均(34.15±5.01)歲；孕次1～5次，平均(2.62±1.26)次；孕周33+4～39+2周，平均(36.27±1.79)周。其中高齡(>35周歲)孕婦5例，4例行羊膜腔穿刺產(chǎn)前診斷，1例行無創(chuàng)DNA產(chǎn)前篩查。13例FMH患者中8例經(jīng)產(chǎn)婦、5例初產(chǎn)婦，均為急診剖宮產(chǎn)手術(shù)分娩。13例患者中，3例妊娠期糖尿病，飲食控制均良好；2例輕度貧血；1例亞臨床甲減；1例高齡孕婦在妊娠晚期合并羊水過多。13例患者均未出現(xiàn)母體輸血性溶血。

13例FMH患者中主訴有明顯胎動減少者6例，自覺胎動減少時間最短者21 h，最長者2 d；5例感覺胎動減弱，最長達(dá)7 d。13例患者胎心監(jiān)護(hù)均異常，其中1例正弦曲線、3例無反應(yīng)、6例晚期減速、3例變異減速。血清AFP水平1 612.63～20 314.85 ng/ml，平均(5 008.50±477.20) ng/ml。具體資料詳見表1。

二、新生兒情況

13例新生兒中，5例足月兒，胎齡37+1～39+2周，體重2 910～3 500 g，身高48～50 cm；8例早產(chǎn)兒，胎齡33+4～36+3周，體重1 715～2 580 g，身高39～49 cm。3例新生兒為重度窒息，出生時皮膚蒼白，1分鐘Apgar評分1～3分，5分鐘0～5分，10分鐘0～5分；另外10例新生兒為輕、中度窒息，1分鐘、5分鐘、10分鐘Apgar評分分別為6～9、6～10、7～10分。

13例新生兒Hb 23～117 g/L，平均(70.00±28.91) g/L，其中重度貧血3例，余10例為輕、中度貧血。3例重度貧血兒合并重度窒息，血?dú)饨Y(jié)果pH 6.80～7.09、剩余堿(BE)-18.4～-14.8 mmol/L、Lac 13.1～16.7 mmol/L，最終放棄搶救。其余10例輕、中度貧血兒合并輕、中度窒息，血?dú)饨Y(jié)果pH 7.16～7.36、BE -8.0～-3.0 mmol/L、Lac 2.5～4.8 mmol/L，經(jīng)過抗貧血或輸血等治療恢復(fù)良好出院。新生兒死亡率23.08%(3/13)。

所有患者均無母兒ABO及Rh血型不合情況，Coomb’s試驗(yàn)均陰性。具體情況見表2。

表2 FMH新生兒情況

續(xù)表

討 論

胎母輸血的概念最早是在1948年提出來的，并在1954年得到證實(shí)。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)在妊娠期或分娩時胎兒的血液可以少量進(jìn)入到母體血液循環(huán)中，多數(shù)情況下這種胎母輸血沒有明顯的臨床意義，75%的情況下觀察到的胎兒紅細(xì)胞少于0.025 ml，99%的情況少于15 ml[3]。但當(dāng)胎兒失血量達(dá)到一定水平時，會導(dǎo)致FMH的發(fā)生。有文獻(xiàn)把胎兒失血量的閾值定為30 ml，該閾值下FMH的發(fā)生率為0.3/1 000～1/1 000[4]，與我們此次報(bào)道的發(fā)生率(0.56/1 000)接近。失血量越多給胎兒帶來的風(fēng)險(xiǎn)越大，也有學(xué)者建議把失血80～150 ml定義為大量失血，其發(fā)生率為0.2/1 000～1/1 000[4]。大量失血時可導(dǎo)致明顯的胎兒并發(fā)癥，出現(xiàn)嚴(yán)重的圍產(chǎn)期并發(fā)癥或新生兒死亡。有學(xué)者調(diào)研了162例胎死宮內(nèi)或新生兒死亡病例，發(fā)現(xiàn)8%的情況與FMH有關(guān)[5]。

FMH的發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前國內(nèi)外比較公認(rèn)的是胎盤絨毛受損學(xué)說：當(dāng)絨毛破損時，胎盤臍動脈與絨毛間隙存在壓力差，胎兒的紅細(xì)胞可直接從絨毛間隙逆流進(jìn)入母體血循環(huán)。這個學(xué)說在臨床上也得到了驗(yàn)證，腹部外傷、羊膜腔穿刺、外轉(zhuǎn)胎位術(shù)等情況時更易罹患此病[6]；以及存在一些高危因素如重度子癇、胎盤早剝、宮內(nèi)感染、絨毛膜癌以及多胎妊娠臍帶異常等情況時，更容易發(fā)生FMH[7]。但仍有超過80%以上的患者找不到明確病因。本文報(bào)道的13例患者中，除4例患者曾行羊膜腔穿刺術(shù)外，大多數(shù)患者并沒有明確的病因及高危因素。

FMH患者最常見的表現(xiàn)是胎動減少、胎力減弱(指胎動力量的減弱)或者消失，胎心監(jiān)護(hù)多表現(xiàn)為基線變異平直、晚期減速等，典型圖形為正弦曲線。當(dāng)胎兒急性大量失血時，母體可出現(xiàn)溶血性輸血反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、發(fā)熱和寒戰(zhàn)，出現(xiàn)尿蛋白，甚至肝酶升高[8]；晚期嚴(yán)重時超聲下可以看到胎兒水腫。也有學(xué)者把胎動減少或消失、胎兒水腫及胎心率監(jiān)護(hù)曲線呈正弦波形稱為FMH三聯(lián)征。其中胎動減少可能是早期信號，胎兒水腫和正弦曲線均為FMH的晚期表現(xiàn)。Giacoia[9]總結(jié)過134例大量失血的FMH患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率從高到低依次為新生兒貧血(35.2%)、胎動減少或消失(26.8%)、突發(fā)死產(chǎn)(12.5%)、胎兒水腫(7.5%)、胎兒窘迫(6.6%)、胎兒生長受限(FGR)(3.3%)等。本研究資料顯示，6例胎動減少的患者中3例為FMH晚期，并非早期表現(xiàn)；而胎力減弱是相對較早的表現(xiàn)，本研究中5例胎動減弱的患者，預(yù)后均較好。但因本研究納入樣本量較少，其具體表現(xiàn)還需要進(jìn)一步證實(shí)。本研究中所有FMH患者胎心監(jiān)護(hù)均異常，所有新生兒均表現(xiàn)為貧血。

目前對FMH的診斷除考慮患者的臨床表現(xiàn)外，還可以結(jié)合一些輔助檢查，包括：玫瑰花環(huán)形成試驗(yàn)(Rosette test)、Kleihauer-Betke酸洗脫試驗(yàn)、流式細(xì)胞儀、彩色多普勒檢查及血清AFP檢測等[10-13]。玫瑰花環(huán)形成試驗(yàn)是對FMH的定性篩查，但該測試僅適用于Rh陽性胎兒的Rh陰性婦女[14]。對FMH的標(biāo)準(zhǔn)定量測試通常稱為Kleihauer-Betke試驗(yàn)，其原理基于胎兒紅細(xì)胞的重要成分血紅蛋白F對酸洗脫具有相對的抵抗力[15-17]；Kleihauer-Betke試驗(yàn)正常值為0～1%，不超3%，但其易受外界環(huán)境影響、費(fèi)時費(fèi)力且重復(fù)性差。流式細(xì)胞檢測技術(shù)則通過測量與血紅蛋白F結(jié)合的單克隆抗體的熒光強(qiáng)度來量化胎兒細(xì)胞的數(shù)量[18-19]；流式細(xì)胞儀檢測成本則相對高，因此，目前開展這兩項(xiàng)檢測的醫(yī)院很少。胎兒貧血時腦血流增加，超聲多普勒可見大腦中動脈峰值血流速度(MCA-PSV)上升。目前國際通用的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：MCA-PSV>1.29 MOM為輕度貧血，MCA-PSV>1.5 MOM為中度貧血，MCA-PSV>1.55 MOM為重度貧血[20]。彩超檢查無創(chuàng)傷且能較好地預(yù)測胎兒貧血。然而，發(fā)生FMH的時機(jī)很難確定，容易漏診。目前臨床上用的較多的是AFP檢測，血清AFP穩(wěn)定性好，不受胎兒細(xì)胞聚集和血型不合的影響，并且檢測成本較低，可作為FMH的篩查手段之一。本研究中，病例4～13均是在32周篩查時發(fā)現(xiàn)的，隨后密切隨訪，預(yù)后良好。母血中AFP的含量與胎盤的完整性密切相關(guān)，F(xiàn)MH患者AFP明顯增加[21]。本研究中，所有患者AFP均明顯增高，最高達(dá)到20 314.85 ng/ml，但尚未發(fā)現(xiàn)疾病的嚴(yán)重程度與AFP的高低有相關(guān)性，這可能與病例數(shù)較少有關(guān)。而且診斷FMH時需與其他導(dǎo)致AFP增高的疾病相鑒別。

臨床上如疑診FMH，可通過Kleihauer-Betke試驗(yàn)或流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行確認(rèn)。但很多情況下診斷FHM具有一定的緊迫性，例如胎兒積水或Ⅲ類胎心監(jiān)護(hù)，不允許等待太長時間以確診。此時超聲評估有助于識別胎兒貧血，胎兒為了維持大腦的氧供，大腦的血流量增加，MCA-PSV值升高。但超聲診斷的假陽性率較高，因此超聲診斷適于強(qiáng)烈疑診FMH或胎兒貧血的情況時使用。診斷為FMH后，可以考慮分娩或經(jīng)宮腔穿刺進(jìn)行宮內(nèi)輸血。總的來說，F(xiàn)MH的治療應(yīng)根據(jù)胎齡、病情嚴(yán)重程度和當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的救治能力來制定個體化的治療方案，主要有產(chǎn)前宮內(nèi)輸血和產(chǎn)后新生兒治療兩個方面[22-23]。對孕周<32周者，可以在促進(jìn)胎肺成熟的同時采用宮內(nèi)輸血治療，以延長孕周。宮內(nèi)輸血療法在FMH進(jìn)展期可反復(fù)進(jìn)行，如果沒有宮內(nèi)治療資質(zhì)的醫(yī)院可以進(jìn)行轉(zhuǎn)診治療。如孕周≥32～34周、MCA-PSV≥1.5 MOM者建議立即剖宮產(chǎn)，并配血以備新生兒輸血用[24]。

FMH的短期和長期預(yù)后有多種可能。胎兒少量出血時往往沒有明顯的體征或癥狀，具體預(yù)后取決于胎兒的失血量及失血速度，當(dāng)胎兒Hb<45 g/L或降至正常水平的25%以下時，會出現(xiàn)胎兒的氧合障礙并導(dǎo)致缺血缺氧性腦病的發(fā)生[4]。貧血嚴(yán)重時，新生兒表現(xiàn)為蒼白、窒息、水腫及反應(yīng)低下，Apgar評分差，血?dú)鈖H值低，出現(xiàn)酸中毒、高乳酸血癥，甚至多個臟器受累等，因此根據(jù)新生兒貧血程度進(jìn)行積極的輸血、抗休克等治療是搶救大多數(shù)FMH新生兒的關(guān)鍵[25]。國外有文獻(xiàn)報(bào)道FMH患兒預(yù)后較差，尤其胎兒Hb<36 g/L時，即使搶救存活，其遠(yuǎn)期并發(fā)癥也較多，神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)生率較高，因此該文獻(xiàn)首次提出胎兒Hb過低是預(yù)后不良的指標(biāo)之一[26]。本文資料也證實(shí)，當(dāng)Hb<35 g/L時，很難搶救成功。

綜上，F(xiàn)MH發(fā)病隱匿，大多數(shù)原因不明，臨床上較難預(yù)測，可引起嚴(yán)重的不良妊娠結(jié)局。孕期的嚴(yán)密監(jiān)護(hù)可能實(shí)現(xiàn)盡早診斷并適時終止妊娠，加強(qiáng)多學(xué)科綜合救治可明顯改善新生兒結(jié)局。