美沙拉秦栓每日1次與每日2次給藥治療輕中度活動期潰瘍性直腸炎的臨床療效比較

鄭晗晗，江學良

121001遼寧省錦州市，遼寧醫學院濟南軍區總醫院研究生培養基地(鄭晗晗)；濟南軍區總醫院消化科(江學良)

?

·論著·

美沙拉秦栓每日1次與每日2次給藥治療輕中度活動期潰瘍性直腸炎的臨床療效比較

鄭晗晗，江學良

121001遼寧省錦州市，遼寧醫學院濟南軍區總醫院研究生培養基地(鄭晗晗)；濟南軍區總醫院消化科(江學良)

【摘要】目的 觀察美沙拉秦栓1次/d與2次/d給藥治療輕中度活動期潰瘍性直腸炎的療效及安全性。方法本試驗為隨機、非劣效性研究。選取2013年10月—2015年6月濟南軍區總醫院符合納入與排除標準的輕中度活動期潰瘍性直腸炎患者82例，采用隨機數字表將其分為A組(n=41)和B組(n=41)。A組給予美沙拉秦栓1.0 g/次，晚睡前便后納肛，1次/d；B組給予美沙拉秦栓0.5 g/次，便后納肛，早、晚各1次。兩組均給藥8周。采用疾病活動指數(DAI)評價疾病活動程度。以治療第8周時DAI評分作為主要療效指標；以治療第8周時DAI各分項評分(大便次數、大便帶血、黏膜炎癥、總體評價)及臨床緩解率作為次要療效指標，并記錄兩組不良反應發生情況。結果患者均完成8周治療。兩組治療前后DAI評分比較，差異均有統計學意義(P<0.001)；兩組間治療前及治療第8周DAI評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。A組治療第8周時DAI評分-B組治療第8周時DAI評分(U1-U2)雙側95%可信區間(-0.33，0.87)的下限>-1.00，拒絕無效假設，認為A組的療效不差于B組。兩組治療8周后大便次數、大便帶血、黏膜炎癥、整體評價評分均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前和治療第8周，兩組間大便次數、大便帶血、黏膜炎癥、整體評價評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。經過8周治療后，A、B兩組臨床緩解率分別為95.1%(39/41)、90.2%(37/41)，差異無統計學意義(χ2=0.719，P=0.396)。A組不良反應發生率為48.8%(20/41)，B組不良反應發生率為61.0%(25/41)，差異無統計學意義(χ2=1.231，P=0.267)。結論在8周的臨床試驗中，美沙拉秦栓1.0 g 1次/d給藥與0.5 g 2次/d給藥治療輕中度活動期潰瘍性直腸炎療效一致，且安全。

【關鍵詞】直腸炎；氨水楊酸；栓劑；疾病活動指數

鄭晗晗，江學良.美沙拉秦栓每日1次與每日2次給藥治療輕中度活動期潰瘍性直腸炎的臨床療效比較[J].中國全科醫學，2016，19(11)：1267-1271.[www.chinagp.net]

Zheng HH，Jiang XL.Comparison of clinical effect of mesalazine suppositories in the treatment of mild to moderate active stage ulcerative proctitis between once daily and twice daily[J].Chinese General Practice，2016，19(11)：1267-1271.

潰瘍性直腸炎是潰瘍性結腸炎的一種類型。國外研究發現，約75%的初發潰瘍性結腸炎患者為潰瘍性直腸炎，約50%的潰瘍性直腸炎患者進展為左半結腸炎或全結腸炎[1]。在中國，大部分潰瘍性結腸炎患者也從直腸開始發病，呈逆向性向近端發展，逐漸累及全結腸。因此，控制潰瘍性直腸炎并防止其進展具有重要意義[2-3]。氨基水楊酸類藥物直腸給藥是治療輕中度潰瘍性直腸炎的一線方案[4-5]。一般情況下，采用美沙拉秦栓2～3次/d局部給藥的方案治療輕中度活動期潰瘍性直腸炎[4-6]。但每日多次局部給藥使用不方便，患者依從性差，容易引起病情反復發作[1，7]。國外有研究發現，美沙拉秦栓1次/d和多次給藥療效和安全性類似，并且減少用藥次數會提高患者對治療的依從性和滿意度[8-9]。但國內未見美沙拉秦栓1次/d和多次給藥療效比較的相關研究報道。因此，本研究比較美沙拉秦栓1次/d(1.0 g/d)給藥與2次/d給藥(1.0 g/d)治療輕中度活動期潰瘍性直腸炎患者的療效與安全性，以優化臨床給藥方案。

1對象與方法

1.1納入標準(1)輕中度活動期潰瘍性直腸炎〔病變距肛緣15 cm以內，通過結腸鏡/乙狀結腸鏡和組織病理學檢查確定為活動期，疾病活動指數(DAI)評分：3.0～11.0分[8-10]〕患者，并且可以直腸給藥；(2)年齡18～65歲；(3)大便培養2次或2次以上沒有發現任何病原微生物；(4)研究開始前1周內停用任何可能影響潰瘍性直腸炎療效的藥物，包括5-氨基水楊酸(5-ASA)口服制劑；(5)吸煙和未吸煙的患者均可納入，但在8周的試驗過程中不能改變吸煙習慣。

1.2排除及退出標準(1)有水楊酸類藥物過敏史；(2)有出血傾向體質；(3)病變范圍超過直腸的潰瘍性結腸炎；(4)肝腎功能異常；(5)處于妊娠、哺乳期；(6)合并其他胃腸道疾病、其他臟器病變或其他任何影響本治療療效評價的疾病；(7)同時應用硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤、糖皮質激素。如有以下情形患者將退出本研究：(1)在4周內連續2 d未用藥；(2)同時應用任何其他治療潰瘍性直腸炎的藥物或任何其他影響本研究觀察的藥物。

1.3樣本量的確定本研究為非劣效性研究，通過PASS 11軟件計算得出樣本量。經查閱文獻，得出臨床上可接受的美沙拉秦栓1次/d，1.0 g/次給藥與美沙拉秦栓2次/d，0.5 g/次給藥的療效差別的最大DAI值為1.0分，即界值DAI為1.0分[11-12]。經美沙拉秦栓2次/d，0.5 g/次給藥治療的輕中度潰瘍性直腸炎患者治療后的DAI平均值為2.5分，標準差(s)為1.5分[11-12]。按照顯著性水平單側α=0.025，檢驗效能β=80%，分別將1-β=20%、α=0.025、界值DAI=1.0分、s=1.5分錄入PASS 11軟件，得出每組各需要患者37例，考慮患者退出和失訪(約10%)，每組約需患者41例，總樣本量為2×41=82例。

1.4研究對象選取2013年10月—2015年6月濟南軍區總醫院符合納入與排除標準的輕中度活動期潰瘍性直腸炎患者82例，均為門診病例。其中男40例，女42例；年齡18～65歲；病程3個月～2年；平均體質量(59.6±10.8)kg；32例初發潰瘍性直腸炎，50例為慢性復發性潰瘍性直腸炎(未曾使用過5-ASA栓劑治療)。采用電腦生成的隨機數字表將患者分為A組(n=41)和B組(n=41)。患者均簽署知情同意書。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準。

1.5治療方法A組患者給予美沙拉秦栓(規格0.5 g，生產企業：Dr.Falk Pharma GmbH，批準文號：H20100126)1.0 g/次，晚睡前便后納肛，1次/d。B組患者給予美沙拉秦栓0.5 g/次，便后納肛，早、晚各1次。兩組均給藥8周。治療期間禁忌海鮮、牛奶及生冷刺激性食物。

1.6觀察指標及評價方法(1)主要療效指標：治療8周時DAI評分；次要療效指標：治療8周時DAI分項評分(即大便次數、大便帶血、黏膜炎癥、整體評價)及臨床緩解率(DAI評分<4.0分)[8]。DAI由4個分量表組成：大便次數、大便帶血情況、結腸鏡下黏膜炎癥、疾病的整體評價。每個分量表又根據病情嚴重程度分為4個等級：0(正常)、1、2、3分；DAI評分是所有分量表評分的總和[8，10]；(2)在治療前和治療第8周，患者均進行腸鏡檢查以觀察腸黏膜炎癥程度；(3)記錄不良反應發生情況。

1.7終止研究標準(1)嚴重的不良反應、病情急性加重或出現并發癥；(2)并發其他疾病，且其治療會影響本研究藥物的臨床觀察；(3)患者以任何理由要求終止試驗。

2結果

2.1兩組患者基線臨床特征比較患者均完成8周治療，在治療期間均未同時應用5-ASA口服制劑及其他治療潰瘍性直腸炎的藥物。兩組患者性別、年齡、病程、體質量、吸煙習慣、發作類型、治療前用藥率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2治療療效的評價

2.2.1主要療效評價兩組治療前后DAI評分比較，差異均有統計學意義(P<0.001)；兩組間治療前及治療第8周DAI評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。(U1-U2)雙側95%可信區間(-0.33，0.87)的下限>-1.00，拒絕無效假設H01，認為A組的療效不差于B組。

2.2.2次要療效評價兩組治療8周后大便次數、大便帶血、黏膜炎癥、整體評價的評分均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前和治療第8周，兩組間大便次數、大便帶血、黏膜炎癥、總體評價的評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表3)。經過8周治療后，A、B兩組臨床緩解率分別為95.1%(39/41)、90.2%(37/41)，差異無統計學意義(χ2=0.719，P=0.396)。

Table2ComparisonoftheDAIscoresbetweenthetwogroupsbeforetreatmentandafter8-weektreatment

組別例數治療前治療第8周t配對值P值A組417.6±2.21.9±1.425.763<0.001B組417.2±2.31.7±1.321.799<0.001t值0.8220.889P值0.4130.377

表3兩組治療前和治療第8周DAI分項評分比較(分)

Table 3Comparison of the scores of each DAI item between two groups before treatment and after 8-week treatment

DAI分項評分A組(n=41)B組(n=41)t(U)值P值大便次數 治療前2.6±0.72.6±0.70.5320.596 治療第8周1.0±0.61.0±0.7-0.1770.860 t配對值20.05219.489 P值<0.001<0.001大便帶血 治療前1.8±0.71.7±0.70.3120.756 治療第8周0.5±0.50.6±0.5-0.4400.661 t配對值14.87415.686 P值<0.001<0.001黏膜炎癥〔M(QR)〕 治療前1.0(1.0)2.0(0)1660.500a0.660 治療第8周0(1.0)0(0)1679.500a0.674 t配對(U)值<0.001a<0.001a P值<0.001<0.001整體評價〔M(QR)〕 治療前1.0(1.0)1.0(0)1681.000a0.807 治療第8周0(1.0)0(0)1659.500a0.388 t配對(U)值<0.001a<0.001a P值<0.001<0.001

注：DAI=疾病活動指數；a為U值

2.3安全性評價A組共20例患者發生不良反應，不良反應發生率為48.8%；B組共25例患者發生不良反應，不良反應發生率為61.0%。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=1.231，P=0.267)；且兩組頭痛、惡心、腹脹、大便次數增多(>3次/d)、腹痛發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表4)。

表1　兩組患者基線特征比較

注：a為χ2值

表4兩組不良反應發生率比較〔n(%)〕

Table 4Comparison of the incidence of adverse actions between the two groups

組別例數頭痛惡心腹脹大便次數增多(>3次/d)腹痛A組416(14.6)6(14.6)4(9.8)2(4.9)2(4.9)B組417(17.1)7(17.1)5(12.2)3(7.3)3(7.3)χ2值0.0910.0910.1250.2130.213P值0.7620.7620.7240.6440.644

3討論

潰瘍性直腸炎是一種病變局限在直腸黏膜和黏膜下層的炎癥，屬于潰瘍性結腸炎蒙特利爾分型中的E1型。臨床上以腹瀉、黏液膿血便、腹痛為主要癥狀。其鏡下病變為直腸黏膜彌漫性充血、水腫和潰瘍。治療潰瘍性直腸炎的目標為緩解癥狀，包括減輕直腸黏膜炎癥、預防發作和復發。現有治療潰瘍性直腸炎的給藥方法有口服和局部用藥。口服給藥如美沙拉秦腸溶片進入人體后在回腸末段和結腸部位定向釋放[14]，對潰瘍性直腸炎，難以達到局部有效藥物濃度。與口服5-ASA或其他外用藥物如類固醇相比，歐洲共識及多倫多共識[4-5]更提倡直腸給予美沙拉秦栓治療輕中度遠端潰瘍性結腸炎患者。外用美沙拉秦栓可以有效緩解潰瘍性直腸炎患者的癥狀、能及時誘導緩解和維持緩解。直腸給藥效果較好，顯著降低DAI評分，使患者獲得臨床緩解，與以下原因有關：(1)直腸給藥使藥物直接與病變的腸黏膜接觸，提高了病變部位的藥物濃度；(2)美沙拉秦可降低促炎因子：白介素(IL)-1β、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的水平，升高抗炎因子：IL-10、IL-13的水平[15-17]，并通過抑制前列腺素E、白三烯及自由基的產生而發揮抗炎作用[18-20]；(3)美沙拉秦栓干擾潰瘍性直腸炎患者直腸黏膜編碼炎性遞質的基因激活[19]。

關于給藥次數，傳統上，美沙拉秦2～3次/d給藥。近年來，國外有研究報告1次/d和每日多次直腸給藥療效類似[8，12]。Lamet[12]進行為期6周的研究發現，經美沙拉秦栓1.0 g晚睡前給藥與0.5 g 2次/d給藥治療6周后，患者DAI評分顯著降低，美沙拉秦栓1.0 g晚睡前給藥與0.5 g 2次/d給藥治療潰瘍性直腸炎同樣有效。Andus等[8]研究354例輕中度活動期潰瘍性直腸炎患者，經美沙拉秦栓治療6周后，臨床緩解率分別是87.9%(1.0 g 1次/d組)和90.7%(0.5 g 3次/d組)(P=0.000 27)，美沙拉秦栓1.0 g 1次/d給藥顯示非劣效性。本研究結果也證實，中國的潰瘍性直腸炎患者，經美沙拉秦栓1次/d給藥與2次/d給藥治療8周后，DAI評分及分項評分均顯著降低。非劣效性分析顯示95%可信區間(-0.33，0.87)的下限>-1.00，1次/d給藥至少和2次/d給藥療效相等。本研究中，兩組治療8周的臨床緩解率分別為95.1%、90.2%，稍高于Andus等[8]研究結果，可能與用藥時間延長有關。

關于美沙拉秦栓1次/d給藥與2次/d給藥的不良反應，本研究結果顯示，兩組不良反應發生率無差異。給藥后的不良反應多為頭痛、惡心、腹脹等，與Andus等[8]及Lamet[12]研究結果相似，沒有出現新的不良反應。美沙拉秦栓直腸給藥，增加了病變腸黏膜藥物濃度，而血藥濃度較口服給藥低[21]，故全身性不良反應少。

另外，美沙拉秦栓1次/d給藥實施方便、患者用藥時不適癥狀減少、對日常生活影響相對較少，有可能更好提高患者依從性。由于目前對美沙拉秦栓劑給藥次數的研究較少，因此仍需要進一步研究藥物的藥動學，并對大樣本研究對象進行觀察和總結。

作者問答:什么是非劣性試驗？

非劣效性試驗指主要研究目的是顯示對試驗藥的反應在臨床意義上不差于(非劣于)對照藥的試驗，旨在證明新的治療方法在可接受的范圍內并不比標準治療方法差。

作者貢獻：鄭晗晗負責課題設計、病例選擇、臨床資料整理、數據分析和文章撰寫；江學良負責課題設計、文章修改和審閱。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]Regueiro MD.Diagnosis and treatment of ulcerative proctitis[J].J Clin Gastroenterol，2004，38(9)：733-740.

[2]Jiang XL，Guo N，Xing H，et al.Curative effect of sodium azulene sulfonate liquid and mesalazine suppository for ulcerative proctitis[J].Chin J Digest Med Imageol(Electronic Edition)，2013，3(5)：233-235.(in Chinese)

江學良，郭妮，星華，等.薁磺酸鈉聯合美沙拉嗪栓治療潰瘍性直腸炎48例療效[J].中華消化病與影像雜志：電子版，2013，3(5)：233-235.

[3]Jiang XL，Cui HF.New treatments for refractory ulcerative colitis[J].World Chin J Dig，2011，19(18)： 1871-1873.(in Chinese)

江學良，崔慧斐.頑固性潰瘍性結腸炎治療的新方法[J].世界華人消化雜志，2011，19(18)：1871-1873.

[4]Bressler B，Marshall JK，Bernstein CN，et al.Clinical practice guidelines for the medical management of nonhospitalized ulcerative colitis：the toronto consensus[J].Gastroenterology，2015，148(5)：1035-1058.

[5]Dignass A，Lindsay JO，Sturm A，et al.Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2：current management[J].J Crohns Colitis，2012，6(10)：991-1030.

[6]Marteau P，Florent C.Comparative，open，randomized trial of the efficacy and tolerance of slow-release 5-ASA suppositories once daily versus conventional 5-ASA suppositories twice daily in the treatment of active cryptogenic proctitis：French Pentasa Study Group[J].Am J Gastroenterol，2000，95(1)：166-170.

[7]Kane SV.Systematic review：adherence issues in the treatment of ulcerative colitis[J].Aliment Pharmacol Ther，2006，23(5)：577-585.

[8]Andus T，Kocjan A，Muser M，et al.Clinical trial：a novel high-dose 1 g mesalamine suppository(Salofalk) once daily is as efficacious as a 500-mg suppository thrice daily in active ulcerative proctitis[J].Inflamm Bowel Dis，2010，16(11)：1947-1956.

[9]Lamet M，Ptak T，Dallaire C，et al.Efficacy and safety of mesalamine 1 g HS versus 500 mg BID suppositories in mild to moderate ulcerative proctitis：a multicenter randomized study[J].Inflamm Bowel Dis，2005，11(7)：625-630.

[10]Sutherland LR，Martin F，Greer S，et al.5-Aminosalicylic acid enema in the treatment of distal ulcerative colitis，proctosigmoiditis，and proctitis[J].Gastroenterology，1987，92(6)：1894-1898.

[11]Gionchetti P，Rizzello F，Venturi A，et al.Comparison of mesalazine suppositories in proctitis and distal proctosigmoiditis[J].Aliment Pharmacol Ther，1997，11(6)：1053-1057.

[12]Lamet M.A multicenter，randomized study to evaluate the efficacy and safety of mesalamine suppositories 1 g at bedtime and 500 mg twice daily in patients with active mild-to-moderate ulcerative proctitis[J].Dig Dis Sci，2011，56(2)：513-522.

[13]D′Agostino RB Sr，Massaro JM，Sullivan LM.Non-inferiority trials：design concepts and issues-the encounters of academic consultants in statistics[J].Stat Med，2003，22(2)：169-186.

[14]Chen QM.The study of the mechanism of mesalazine release granules on serum IL-6，TNF-α in ulcerative colitis patients[J].China Modern Doctor，2011，49(36)：34-35.(in Chinese)

陳強妹.美沙拉嗪腸溶片對潰瘍性結腸炎患者血清IL-6、TNF-α影響機制的研究[J].中國現代醫生，2011，49(36)：34-35.

[15]D′Incà R，Barollo M，Scarpa M，et al.Rectal administration of Lactobacillus casei DG modifies flora composition and Toll-like receptor expression in colonic mucosa of patients with mild ulcerative colitis[J].Dig Dis Sci，2011，56(4)：1178-1187.

[16]Wang K，Xuan X，Wang L，et al.Expression and correlation analysis between inflammatory cytokines and calprotectin in the rat model of ulcerative colitis[J].Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi，2014，30(3)：278-280，283.

[17]Zhou HY，Yan J，Fang L，et al.Change and significance of IL-8，IL-4，and IL-10 in the pathogenesis of terminal lleitis in SD rat[J].Cell Biochem Biophys，2014，69(2)：327-331.

[18]Mbodji K，Charpentier C，Guérin C，et al.Adjunct therapy of n-3 fatty acids to 5-ASA ameliorates inflammatory score and decreases NF-κB in rats with TNBS-induced colitis[J].J Nutr Biochem，2013，24(4)：700-705.

[19]Serra D，Paix?o J，Nunes C，et al.Cyanidin-3-glucoside suppresses cytokine-induced inflammatory response in human intestinal cells：comparison with 5-aminosalicylic acid[J].PLoS One，2013，8(9)：e73001.

[20]Managlia E，Katzman RB，Brown JB，et al.Antioxidant properties of mesalamine in colitis inhibit phosphoinositide 3-kinase signaling in progenitor cells[J].Inflamm Bowel Dis，2013，19(10)：2051-2060.

[21]Dilger K，Trenk D，R?ssle M，et al.A clinical trial on absorption and N-acetylation of oral and rectal mesalazine[J].Eur J Clin Invest，2007，37(7)：558-565.

(本文編輯：賈萌萌)

Comparison of Clinical Effect of Mesalazine Suppositories in the Treatment of Mild to Moderate Active Stage Ulcerative Proctitis Between Once Daily and Twice Daily

ZHENGHan-han，JIANGXue-liang.

PostgraduateTrainingBaseofJi′nanMilitaryDistrictGeneralHospitalofLiaoningMedicalUniversity，Jinzhou121001，China

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy and safety of mesalazine suppositories on mild to moderate active stage ulcerative proctitis between once daily and twice daily.MethodsThe trial was random research with non-inferiority.A total of 82 patients who met including and excluding criteria of mild and moderate active stage ulcerative proctitis in Ji′nan Military District General Hospital from October 2013 to June 2015 were divided into group A(n=41)and group B(n=41)by random number table.Group A was administrated mesalazine suppositories 1.0 g once and returned anus once daily before sleeping and after defecating in the evening；group B was administrated mesalazine suppositories 0.5 g once and returned anus after defecating once in the morning and once in the evening.The two groups were both administrated mesalazine suppositories for 8 weeks.The degree of disease activity was evaluated using disease activity index(DAI).The DAI score after 8-week treatment was the main index of curative effect，and the scores of each item of DAI(defection times，excrement with blood，mucosal inflammation and comprehensive evaluation)and clinical remission rate after 8-week treatment were secondary indexes.The adverse reactions of the two groups were recorded.ResultsThe patients all received treatment for 8 weeks.The difference of DAI scores of the two groups between before and after treatment was significant(P<0.001)；before and after 8-week treatment，the two groups were not significantly different in DAI scores(P>0.05).The lower limit of bilateral 95% credibility interval(-0.33，0.87)of(U1-U2)(the DAI scores of group A after 8-week treatment-the DAI scores of group B after 8-week treatment of) was greater than -1.00 and null hypothesis was rejected，and the treatment effect of group A was the same as the treatment effect of group B.The scores of defection times，excrement with blood，mucosal inflammation and comprehensive evaluation after 8-week treatment of the two groups were lower than those before treatment(P<0.05).The scores of defection times，excrement with blood，mucosal inflammation and comprehensive evaluation of two groups between before treatment and after 8-week treatment were not significantly different(P>0.05).After 8-week treatment，the clinical remission rates of the two groups were 95.1%(39/41)and 90.2%(37/41)without significant difference between them(χ2=0.719，P=0.396).The occurrence rate of adverse actions of group A was 48.8%(20/41)and that of B group was 61.0%(25/41).The two groups were not significantly different in the occurrence rate of adverse actions(χ2=1.231，P=0.267).ConclusionIn the 8-week clinical trial，the curative effects of mesalazine suppositories 1 g once daily and 0.5 g twice daily on mild and moderate active stage ulcerative proctitis are unanimous and safe.

【Key words】Proctitis；Mesalamine；Suppositories；Disease activity index

(收稿日期：2015-06-26；修回日期：2016-01-08)

【中圖分類號】R 574.63

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.008

通信作者：江學良，250031山東省濟南市，濟南軍區總醫院消化科；E-mail：jiangxueliang678@126.com