不同組織學分型肺腺癌患者的臨床特征及預后影響因素研究

劉月平，劉俊英，陳硯凝，丁 妍，賀宇彤，單保恩

050011河北省石家莊市，河北醫科大學第四醫院病理科(劉月平，劉俊英，陳硯凝，丁妍)，腫瘤研究所(賀宇彤，單保恩)

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·論著·

不同組織學分型肺腺癌患者的臨床特征及預后影響因素研究

劉月平，劉俊英，陳硯凝，丁 妍，賀宇彤，單保恩

050011河北省石家莊市，河北醫科大學第四醫院病理科(劉月平，劉俊英，陳硯凝，丁妍)，腫瘤研究所(賀宇彤，單保恩)

【摘要】目的回顧性分析原位腺癌(AIS)、微浸潤性腺癌(MIA)、浸潤性腺癌的臨床病理特征及預后的影響因素,為早期肺腺癌的明確診斷及臨床治療提供依據。方法回顧性選取2008年11月—2012年11月于河北醫科大學第四醫院行手術治療的Ⅰ期肺腺癌患者190例為研究對象，其中AIS 7例，MIA 71例，浸潤性腺癌112例。收集患者臨床特征資料，自病理診斷為起點進行隨訪，隨訪截至2015年4月，結局事件為死亡。采用xTAG液相芯片法檢測EGFR基因18～21號外顯子的基因突變。結果AIS、MIA、浸潤性腺癌患者性別、TNM分期、腫瘤直徑及發病部位比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。AIS/MIA患者5年生存率為100.0%，浸潤性腺癌患者5年生存率為82.7%，差異有統計學意義(χ2=13.591，P<0.001)。Cox比例風險回歸模型分析顯示，吸煙〔HR=0.084,95%CI(0.018,0.391)〕、TNM分期〔HR=2.528,95%CI(1.081,5.911)〕及EGFR基因突變〔HR=3.025,95%CI(1.279,7.157)〕是肺腺癌患者預后的影響因素(P<0.05)。結論AIS、MIA患者預后較好，吸煙、TNM分期及EGFR基因突變是肺腺癌患者預后的影響因素，國際新分類系統有助于肺腺癌患者預后評估。

【關鍵詞】肺腫瘤；微浸潤性腺癌；原位腺癌；病理學；預后

劉月平，劉俊英，陳硯凝，等.不同組織學分型肺腺癌患者的臨床特征及預后影響因素研究[J].中國全科醫學，2016，19(11)：1272-1275.[www.chinagp.net]

Liu YP,Liu JY,Chen YN,et al.Clinical features of lung adenocarcinoma patients of different histological types and influencing factors for prognosis[J].Chinese General Practice，2016，19(11)：1272-1275.

2011年國際肺癌研究協會(IASLC)、美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)在JThoracOncol公布了關于肺腺癌國際多學科分類新標準[1]。新標準提出原位腺癌(AIS)和微浸潤性腺癌(MIA)的新概念，將直徑≤3 cm，腫瘤細胞貼肺泡壁生長，并且無間質、血管及胸膜浸潤的病變定義為AIS；而將直徑≤3 cm，腫瘤細胞貼肺泡壁生長，且有間質、血管及胸膜浸潤，浸潤范圍≤5 mm的病變定義為MIA。研究顯示，肺AIS、MIA及早期浸潤性腺癌伏壁狀為主型均有較好預后[2-3]，故準確的病理診斷對評價患者預后有重要意義。在實際診斷過程中，關于是否有腫瘤浸潤、浸潤成分及浸潤灶大小的測量存在一定誤差。本研究旨在分析AIS、MIA、浸潤性腺癌的臨床病理特征及相關預后影響因素，以期對臨床治療及預后判斷提供指導。

1對象與方法

1.1研究對象回顧性選取2008年11月—2012年11月于河北醫科大學第四醫院行手術治療的Ⅰ期肺腺癌患者190例為研究對象，其中男77例，女113例；年齡36～78歲，平均年齡(52.2±9.9)歲；AIS 7例，MIA 71例，浸潤性腺癌112例(伏壁狀為主型18例，腺泡狀為主型60例，乳頭狀為主型19例，實性為主型13例，浸潤性黏液腺癌2例)?；颊卟±砬衅?位病理醫師復診(見圖1～3，本文彩圖見本刊官網www.chinagp.net電子期刊相應文章附件)?；颊咝g前均未接受放化療，術后恢復順利，無并發癥及死亡。

注：A為非黏液型，B為黏液型

圖1AIS病理切片(HE染色，×20)

Figure 1Histopathology characteristics of AIS

注：A為非黏液型，B為黏液型

圖2MIA病理切片(HE染色，×20)

Figure 2Histopathology characteristics of MIA

注：A為伏壁狀為主型，B為腺泡狀為主型，C為乳頭狀為主型，D為實性為主型，E為浸潤性黏液腺癌

圖3浸潤性腺癌病理切片(HE染色，×20)

Figure 3Histopathology characteristics of infiltrating adenocarcinoma

1.2方法

1.2.1資料收集收集患者臨床特征資料，包括性別、年齡、吸煙史、TNM分期、腫瘤直徑、發病部位等。自病理診斷為起點，通過電話進行隨訪，截至2015年4月，結局事件為死亡，患者失訪或截至隨訪終點不足5年視為截尾數據。

1.2.2EGFR基因檢測石蠟標本組織DNA提取試劑盒、EGFR基因檢測突變試劑盒均由益善生物公司提供，液相芯片儀Luminex 200由美國Luminex公司提供，TP600 PCR儀由日本Takara公司提供。

采用xTAG液相芯片法檢測EGFR基因18～21號外顯子的基因突變。按EGFR基因突變檢測試劑盒說明書進行，經過多重PCR擴增(95 ℃預變性,3 min；94 ℃變性30 s，56 ℃退火30 s，72 ℃延伸30 s，35個循環；最后72 ℃延伸10 min；4 ℃保存)，經酶切反應、延伸、雜交等，最后用Luminex 200分析每個樣品的熒光值，將熒光值與臨界值進行比較分析，從而定性判定樣本中EGFR基因的突變情況。

2結果

2.1不同組織學分型肺腺癌患者臨床特征比較AIS、MIA、浸潤性腺癌患者年齡、吸煙率及EGFR基因突變率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。AIS、MIA、浸潤性腺癌患者性別、TNM分期、腫瘤直徑及發病部位比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2不同組織學分型肺腺癌患者生存分析患者隨訪時間3～5年，中位隨訪時間5年。AIS/MIA患者5年生存率為100.0%，浸潤性腺癌患者5年生存率為82.7%，差異有統計學意義(χ2=13.591，P<0.001，見圖4)。以性別、年齡、吸煙、TNM分期、EGFR基因突變、組織學分型為自變量，是否死亡為因變量行多因素Cox比例風險回歸模型分析，賦值見表2。結果顯示，吸煙、TNM分期及EGFR基因突變是肺腺癌患者預后的影響因素(P<0.05，見表3)。

注：AIS=原位腺癌，MIA=微浸潤性腺癌

圖4不同組織學分型肺腺癌患者的生存曲線

Figure4Survivalcurveofpatientswithdifferenthistologicaltypes

3討論

肺腺癌是肺癌最常見的組織學類型，約占肺癌患者的50%。肺癌患者預后較差，5年生存率約為10%，而肺早期癌尤其是早期腺癌5年生存率為100%。原有的肺腺癌組織學分類已無法適應學科快速發展的需要，而且不同學科(包括病理學科本身)對以往分類中的細支氣管肺泡癌的理解存在著廣泛的混亂和分歧，很難進行多學科的比較性研究[4]。為此，新分類系統提出AIS和MIA的概念。

表2肺腺癌患者預后影響因素的多因素Cox比例風險回歸模型賦值表

Table 2Value assignment of multivariate Cox proportional hazards regression model analysis on influencing factors for lung adenocarcinoma patients

因素賦值性別男=1,女=0年齡連續變量吸煙是=1,否=0TNM分期Ⅰa=1,Ⅰb=0EGFR基因突變是=1,否=0組織學分型AIS/MIA=1,浸潤性腺癌=0結局死亡=1,截尾=0

表3肺腺癌患者預后影響因素的多因素Cox比例風險回歸模型分析

Table 3Multivariate Cox proportional hazards regression model analysis on influencing factors for the prognosis of lung adenocarcinoma patients

因素β標準誤Waldχ2值P值HR(95%CI)性別1.3500.7263.4590.0633.857(0.930,15.944)年齡0.0360.0291.5350.2151.036(0.979,1.096)吸煙-2.4800.7869.9510.0020.084(0.018,0.391)TNM分期0.9280.4334.5820.0322.528(1.081,5.911)EGFR基因突變1.1070.4396.3500.0123.025(1.279,7.157)組織學分型13.740580.0230.0010.981927219.200(0,-)a

注：a組織學分型95%CI出現極值，分析原因為：(1)本研究樣本量較少，有一定偏倚；(2)賦值時將AIS/MIA合并，而AIS/MIA患者均存活，無死亡病例，故導致結果出現極值。多項文獻和資料中也認為AIS/MIA患者5年生存率為100.0%，因此，即使增加病例，也可能出現本研究結果

表1　不同組織學分型肺腺癌患者臨床特征比較

注：AIS=原位腺癌，MIA=微浸潤性腺癌；a余5例尚未達到Ⅰa期；b僅部分患者進行EGFR基因檢測；c為F值

本研究發現，AIS、MIA、浸潤性腺癌患者性別、TNM分期、腫瘤直徑及發病部位存在差異，本組患者多為女性、不吸煙者、Ⅰa期者，病灶多位于右肺，腫瘤直徑0.2～5.0 cm，與多項研究結果一致[1-3]。AIS及MIA患者影像學CT均表現為磨玻璃密度結節影，病理切片上可發現AIS、MIA、浸潤性腺癌的過渡形態，提示AIS-MIA-浸潤性腺癌可能是肺腺癌的不同發展階段，即從AIS開始，肺腺癌的各種結構開始逐步孕育形成。

本研究隨訪發現，本組AIS、MIA患者均存活，且均無瘤生存，無復發，無淋巴結及遠處轉移，與既往研究結果相符[5]，浸潤性腺癌伏壁狀為主型、腺泡狀為主型、乳頭狀為主型患者5年生存率均達80%以上，但實性為主型和浸潤性黏液腺癌患者預后較差。Yoshizawa等[6]對514例Ⅰ期肺腺癌患者進行生存分析，將肺腺癌分為低級別(AIS、MIA)、中級別(浸潤性腺癌伏壁為主型、腺泡為主型、乳頭為主型)、高級別(浸潤性腺癌微乳頭為主型、實性為主型、膠樣癌、浸潤性黏液腺癌)3級，患者預后差異明顯。Russell等[7]對210例肺腺癌患者的預后進行分析，認為新分類系統不僅有益于患者個體化治療，更有利于肺腺癌相關臨床試驗及分子研究。

EGFR基因突變多發生于18～21號外顯子，亞裔年輕女性多見，非小細胞肺癌患者EGFR基因突變率為30%～40%[8-9]。目前，靶向藥物厄洛替尼和吉非替尼已成功用于EGFR基因突變患者的治療，可明顯延長EGFR基因突變患者總生存期[10]。本組112例患者接受了EGFR基因檢測，發現74例(66.1%)EGFR基因突變。Chen等[11]通過對206例肺浸潤性腺癌患者EGFR基因突變情況進行分析，發現組織學分化好的腺癌(如伏壁狀為主型、腺泡狀為主型、乳頭狀為主型)患者EGFR基因突變率較高，而組織學分化差的腺癌(如實性為主型、浸潤性黏液腺癌)患者EGFR基因突變率較低。Yim等[12]也認為EGFR基因突變是酪氨酸激酶抑制劑治療非小細胞肺癌預后的獨立影響因素。本研究多因素Cox比例風險回歸模型分析發現，EGFR基因突變、吸煙、TNM分期均是肺腺癌患者預后的獨立影響因素。

綜上所述，AIS、MIA及早期浸潤性腺癌預后較好，吸煙、TNM分期及EGFR基因突變是肺腺癌患者預后的影響因素，國際新分類系統有助于肺腺癌患者預后評估。由于肺腺癌病理分型復雜，本研究納入的樣本量較少，無法進行更為細致的比較研究。下一步應多中心收集資料，采用更大的樣本量分析不同病理類型肺腺癌患者的臨床特征及預后影響因素。

作者貢獻：劉月平進行課題設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；劉俊英、陳硯凝、丁妍、賀宇彤進行課題實施、評估、資料收集；單保恩進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Clinical Features of Lung Adenocarcinoma Patients of Different Histological Types and Influencing Factors for Prognosis

LIUYue-ping,LIUJun-ying,CHENYan-ning,etal.

DepartmentofPathology,theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China

【Abstract】ObjectiveRetrospective analysis of clinical features of lung adenocarcinoma patients of different histological types and influencing factors,in order to provide references for the definite diagnosis and clinical treatment of early lung adenocarcinoma.MethodsA total of 190 patients with stage Ⅰ lung adenocarcinoma who received operative treatment in the Fourth Hospital of Hebei Medical University from November 2008 to November 2012 were enrolled as subjects.Among them,7 patients had AIS,71 patients had MIA and 112 patients had infiltrating adenocarcinoma.The clinical data of the subjects were collected;pathological diagnosis was taken as the starting point and April 2015 was taken as the end point;death was taken as the outcome event.xTAG liquidchip technology was used to detect the gene mutation of exon 18-21 of EGFR gene.ResultsThe three types of patients were significantly different in gender,TNM staging,diameter of tumor and pathogenic site(P<0.05).The 5-year survival rate of AIS/MIA patients was 100.0%,and that of infiltrating adenocarcinoma patients was 82.7%;significant difference existed among them (χ2=13.591，P<0.001).Cox proportional hazards regression model analysis showed that,smoking〔HR=0.084,95%CI(0.018,0.391)〕,TNM staging〔HR=2.528,95%CI(1.081,5.911)〕 and EGFR gene mutation〔HR=3.025,95%CI(1.279,7.157)〕 were influencing factors for the prognosis of lung adenocarcinoma patients(P<0.05).ConclusionPatients with AIS,MIA have good prognosis.Smoking,TNM staging and EGFR gene mutation are influencing factors for the prognosis of lung adenocarcinoma patients.New international classification system is helpful for the prognosis evaluation of lung adenocarcinoma patients.

【Key words】Lung neoplasm;Minimally invasive adenocarcinoma;Adenocarcinoma in situ;Pathology;Prognosis

(收稿日期：2015-09-19；修回日期：2016-02-26)

【中圖分類號】R 734.2

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.009

通信作者：單保恩，050011河北省石家莊市，河北醫科大學第四醫院腫瘤研究所；E-mail：annama@163.com