抗結核藥物所致肝損傷再次給藥方案探討

田濤　謝紅東　李爽

565100　貴州　銅仁市思南縣人民醫院感染科(田濤) ；臺州市立醫院感染科(謝紅東)；思南縣民族中醫院(李爽)

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抗結核藥物所致肝損傷再次給藥方案探討

田濤謝紅東李爽

565100貴州銅仁市思南縣人民醫院感染科(田濤) ；臺州市立醫院感染科(謝紅東)；思南縣民族中醫院(李爽)

【摘要】目的了解結核病患者抗結核治療中發生藥物性肝損傷的情況，回顧性研究抗結核藥物誘導肝損傷后采取不同方案再次給藥后導致再次肝損傷的發生率。方法依照抗結核藥物所致肝損傷診斷標準及其監測方案,篩選出抗結核藥物性肝損傷病例共32例。依據治療方式的不同將上述研究對象根據2013年10月第36卷第10期《中華結核和呼吸雜志》中“抗結核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理”專家建議提出幾點方案對32例病例進行分組([1])，分為治療A、B、C組，并根據專家組提出三點再次給藥建議方案, 了解不同方案再次給藥導致再次肝損傷的發生率；治療A組篩選出10例：單純轉氨酶增高而無膽紅素升高或黃疸者，待轉氨酶<3倍ULN時，可加鏈霉素(或阿米卡星)聯合乙胺丁醇、異煙肼，每周復查肝功能，肝功能進一步恢復則加利福平或利福噴丁，待肝功能完全恢復正常后，視其肝臟基礎情況是否加吡嗪酰胺。治療B組篩選出18例：轉氨酶增高伴膽紅素升高或黃疸者，待轉氨酶降至<3倍ULN，膽紅素<2倍ULN，可加鏈霉素(或阿米卡星)聯合乙胺丁醇、左氧氟沙星；如果肝功能進一步恢復則加異煙肼，肝功能完全恢復正常后視其肝臟基礎情況是否加利福平和吡嗪酰胺。C組篩選出4例，為對于肝損傷合并過敏反應(伴發熱、皮疹)的患者，待機體過敏反應全部消退后再逐個試用抗結核藥物。觀察3組患者藥物性肝損傷的再發率。結果(1)1150例患者中,抗結核藥物性肝損傷篩選出病例共32例，發生率2.78%。(2)A組方案藥物性肝損傷再發率為20%，B組藥物性肝損傷再發率為33.3%，C組藥物性肝損傷再發率為100%；總發生率37.5%。差異均有統計學意義(P<0.05)。(3)各種抗結核藥物吡嗪酰胺18.75%，利福平12.5%，異煙肼6.25%，乙胺丁醇0%，鏈霉素3.125%。結論(1)抗結核藥物所致肝損傷發生率接近文獻相關報道2.55%([1])；(2)3組再次給藥方案中，以A組發生率最少，其次為B組，C組發生率最高；A、B組為安全、有效的再次給藥方案，適合在臨床上推廣，而C組方案發生率高建議不作為推薦；(3)各種抗結核藥物中以吡嗪酰胺發生率最高，其次為利福平，異煙肼在其后，建議最好少選擇吡嗪酰胺和利福平，改為阿米卡星聯合左氧氟沙星代替，減少再次肝損傷的發生。

【關鍵詞】藥物性肝損傷；抗結核；治療方案

在結核病抗肺結核治療過程中可能發生各種不同程度的藥物不良反應，其中，以抗結核藥物所致藥物性肝損傷(DILI)較為多見，危害性也是最大，是我國DILI的常見類型之一。目前，國內外尚缺乏統一的抗結核藥所致DILI診斷標準和處理指南，且DILI發生后再次給藥的研究尚較少。為尋求安全、有效的再次給藥方案，研究者在臨床工作中采用中華醫學會結核病分會“抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議”推薦的治療方案[1]，分別采用了3種不同方式的給藥，以觀察不同給藥方式對患者再發肝損傷的影響，為臨床治療提供客觀DILI依據，現報道如下。

資料和方法

一、研究對象

采用回顧性研究抗結核藥物誘導肝損傷后采取不同方案再次給藥后導致再次肝損傷的發生率。經過對2014年6月-2015年6月我院住院和門診病例登記及隨訪的1150例患者中,篩選出抗結核藥物性肝損傷病例共32例，其中男性22例，女性10例，年齡18～78歲。依據治療方式的不同將上述研究對象根據2013年10月第36卷第10期《中華結核和呼吸雜志》中“抗結核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理”專家建議提出幾點方案將抗結核藥物性肝損傷32例病例進行分組[1]，分為治療A、B、C組，并根據專家組提出三點再次給藥建議方案, 了解不同方案再次給藥導致再次肝損傷的發生率；治療A組篩選出10例；治療B組篩選出18例；治療C組篩選出4例患者。觀察3組患者藥物性肝損傷的再發率。

診斷標準：確診病例為(1)發生時間與DILI發病規律相一致，初用抗結核藥物后，多數發生在5 d～2個月，有特異質反應者可發生在5 d內；(2)臨床過程表現為停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復，肝細胞損傷型ALT峰值水平在8 d內下降大于50%為高度提示，在30 d內為重要提示；膽汁淤積性血清ALP或總膽紅素峰值水平在18 d內下降大于50%為重要提示；(3)必須排除其他病因或疾病所致；(4)再次用藥反應陽性，有再次用藥后肝損傷復發史，肝酶活性水平升高大于或等于2倍ULN。符合上述中1、2、3或前3項中有2項，加上第4項，均可以診斷DILI[2]。

納入標準：①不分年齡和性別；②符合初治肺結核診斷標準者；③既往未接受抗結核藥物治療者[2]。

排除標準：①急、慢性病毒性肝炎者；②慢性肝病者；③既往有長期飲酒史者；④合并使用其他具有肝毒性藥物者；⑤營養不良、妊娠及哺乳期婦女[3]。

保肝方案：主要保肝藥物還原谷胱甘肽和甘草酸制劑，退黃選用舒肝寧。

二、治療方法

(一)停藥和保肝治療時機：所有患者在確診為DILI后，僅僅ALT小于3倍ULN，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療，并酌情停用肝損傷發生率高的藥物。ALT小于3倍ULN，或膽紅素大于2倍ULN，停用肝損傷發生率高的藥物，保肝治療。ALT大于5倍ULN，ALT小于3倍ULN但伴有黃疸、惡心等，總膽紅素大于3倍ULN，應立即停用所有抗結核藥物。保肝藥物還原谷胱甘肽和甘草酸制劑，退黃選用舒肝寧等治療。對于肝損傷合并過敏反應(伴發熱、皮疹)的患者，待機體過敏反應全部消退后再逐個試用抗結核藥物。

(二)3組具體治療方案：A組如果單純轉氨酶增高而無膽紅素升高或黃疸者，待轉氨酶<3倍ULN時，可加鏈霉素(或阿米卡星)聯合乙胺丁醇、異煙肼，每周復查肝功能，肝功能進一步恢復則加利福平，待肝功能完全恢復正常后，視其肝臟基礎情況是否加吡嗪酰胺。B組轉氨酶增高伴膽紅素升高或黃疸者，待轉氨酶降至<3倍ULN，膽紅素<2倍ULN，可加鏈霉素(或阿米卡星)聯合乙胺丁醇、左氧氟沙星；如果肝功能進一步恢復則加異煙肼，肝功能完全恢復正常后視其肝臟基礎情況是否加利福平和吡嗪酰胺。對于肝損傷合并過敏反應(伴發熱、皮疹)的患者，待機體過敏反應全部消退后再逐個試用抗結核藥物。(藥物用法及用量：鏈霉素0.75 g/d或阿米卡星0.5 mg/d，乙胺丁醇0.75 g/d、異煙肼0.3 g/d，吡嗪酰胺1.5 g/d，利福平0.45～0.6 g/d)

三、統計學方法

結果

一、各組患者治療中不同方案及各種抗結核藥物導致再次肝損傷差異有統計學意義(P>0.05)，見表1。

二、結果

(一)1150例患者中,抗結核藥物性肝損傷篩選出病例共32例，發生率2.78%。

(二)A組方案藥物性肝損傷再發率為20%；B組藥物性肝損傷再發率為33.3%；C組藥物性肝損傷再發率為100%；總發生率37.5%。差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1　再次應用抗肺結核藥物后發生再次肝損傷的比較及發生肝損傷的比例[例(%)]P<0.05

(三)各種抗結核藥物再次應用后再次肝損傷比例為吡嗪酰胺18.75%，利福平12.5%，異煙肼6.25%，乙胺丁醇0%，鏈霉素3.125%。

討論

抗結核治療肺結核是目前臨床治療結核病的基礎，但是大多數抗結核藥物的毒副作用較大，導致患者出現各種藥物性并發癥，是抗結核治療中的常見問題。尤其是發生DILI，如果患者因DILI不得不中止抗結核治療,其后果的嚴重性不亞于DILI本身。所以，預防和治療DILI關系到抗結核治療的成功和減少耐藥的關鍵[3]。抗結核治療中藥物性肝損傷(DILI)的診治，目前尚缺乏臨床診治指南和專家共識。這既是臨床工作者的迫切需要，也是業界亟需共同努力解決的問題。DILI臨床表現多變，患者發生DILI后病情輕重不一,輕者可表現為一過性氨基轉移酶升高,重者出現肝功能衰竭，且病死率較高。多以乏力、納差、尿黃、惡心及右上腹不適為主，部分可出現黃疸；初用抗結核藥物后，多數發生在5 d～2個月，有特異質反應者可發生在5 d內[4]。總體上看發生率印度DILI較高(8%～10%)；在美國小于1%。我國曾進行一項以人群為基礎的前瞻性研究，觀察4304例肺結核抗結核治療患者，其中106例發生DILI，累計發生率2.55%。其中以異煙肼、吡嗪酰胺、利福平發生率較高[5]。

通過回顧性對1150例患者抗結核藥物性肝損傷篩選出病例共32例，發生率2.78%。其DILI發生率與文獻報道接近。同時通過上述表1也可以看出，各種抗結核藥物中以吡嗪酰胺18.75%最高>利福平12.5%>異煙肼6.25%>鏈霉素3.125%>乙胺丁醇0%。比較而言，研究發現吡嗪酰胺發生率最高。3組再次給藥治療方案比較，A組方案藥物性肝損傷再發率為20%；B組藥物性肝損傷再發率為33.3%；C組藥物性肝損傷再發率為100%；總發生率37.5%。差異均有顯著統計學意義(P<0.05)。說明A、B組為安全、有效的再次給藥方案，適合在臨床上推廣，而C組方案再次DILI發生率高，建議不作為推薦。分析原因，可能A、B兩組系抗結核藥物所致中毒性肝損傷機制；而C組系免疫性肝損傷機制，此種免疫性肝損傷的發生與用藥劑量無密切關系[5]。因此，我們建議最好少選擇吡嗪酰胺和利福平，改為阿米卡星聯合左氧氟沙星代替，減少再次肝損傷的發生率。

參考文獻

1中華醫學會結核病分會.抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議.中華結核和呼吸雜志,2013,10:1001-1005.

2徐張巍,李楊,許建明. 抗結核藥物性肝損傷適應現象的臨床研究. 中華肝臟病雜志, 2013,11:228-230

3張俊仙,吳雪瓊.抗結核藥物所致肝損傷的分子機制.中國防癆雜志, 2014, 25:356-358.

4雷建平,吳雪瓊,張文宏.抗結核藥物所致肝損傷相關危險因素及臨床處置對策.中國防癆雜志,2013，35：858-864.

5謝紅東，楊亦德，侯偉，等. 抗結核藥物誘導肝損傷后兩種不同再次給藥方案的比較研究. 國際流行病學傳染病學雜志,2013,40:27-30.

(本文編輯：易玲)

(收稿日期：2015-07-20)

通信作者：田濤，Email：1079989793@qq.com

基金項目：貴州省銅仁市科技局課題(2014)92-3號