以米托蒽醌為基礎的聯合化療治療急性淋巴細胞白血病的臟器毒性和療效分析

馬茉莉

【摘要】 目的 探討以米托蒽醌（MTZ）為基礎的聯合化療治療由急性淋巴細胞白血病產生的臟器毒性的臨床療效。方法 110例急性淋巴細胞白血病患者作為研究對象， 將其隨機分成A組（65例）與B組（45例）， A組患者給予MTZ為基礎的聯合化療方法進行治療， B組患者給予以柔紅霉素（DNR）為基礎的聯合化療方案進行治療， 觀察兩組患者的治療效果以及毒副作用情況。結果 A組患者急性淋巴細胞白血病誘導緩解治療效果明顯較B組好（P<0.05）， A組患者5年內白血病復發率明顯較B組低（P<0.05）， 兩組患者5年內的無病生存率相近， 差異無統計學意義（P>0.05）；A組患者心臟毒性（心電圖、心肌酶、心功能異常）發生率明顯較B組低（P<0.05）。結論 應用MTZ為基礎的聯合化療方案對急性淋巴細胞白血病患者進行治療， 其產生的臟器毒性較小， 臨床治療效果較顯著， 值得臨床應用推廣。

【關鍵詞】 米托蒽醌；化療；急性淋巴細胞白血病；臟器毒性；療效分析

【Abstract】 Objective To investigate curative effect by mitoxantrone （MTZ）-based combined chemotherapy in the treatment toxicity of viscera by acute lymphoblastic leukemia. Methods A total of 110 patients with acute lymphoblastic leukemia as study subjects were randomly divided into group A （65 cases） and group B （45 cases）. The group A received MTZ-based combined chemotherapy for treatment， and the group B received combined chemotherapy on the basis of daunorubicin （DNR） for treatment. Curative effects， toxic and side effects were observed in the two groups. Results The group A had obviously better curative effect by remission induction in acute lymphoblastic leukemia than the group B （P<0.05）， and it also had lower recurrence rate of leukemia within 5 years than the group B （P<0.05）. The two groups had similar disease-free survival rate within 5 years， and their difference had no statistical significance （P>0.05）. The group A had much lower incidence of cardiotoxicity （abnormal electrocardiogram， myocardial enzyme and cardiac function） than the group B （P<0.05）. Conclusion Implement of MTZ-based combined chemotherapy in the treatment of acute lymphoblastic leukemia shows low toxicity of viscera and remarkable clinical effect. It is worth clinical application and promotion.

【Key words】 Mitoxantrone； Chemotherapy； Acute lymphoblastic leukemia； Toxicity of viscera； Analysis of curative effect

MTZ是一種人工合成的蒽環類的抗腫瘤藥物， 與阿霉素具有相似的化學結構， 其療效比柔紅霉素、阿霉素高， 或療效相當， 其具有毒副作用小的特點[1]， 尤其是其對心臟產生的毒性較低， 已被廣泛應用于臨床急性淋巴細胞白血病的治療中去[2]。本研究選取本院收治的110例急性淋巴細胞白血病患者作為研究對象， 探討分析以MTZ為基礎的聯合化療治療由急性淋巴細胞白血病產生的臟器毒性的臨床療效， 現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2009年7月～2010年8月收治的110例急性淋巴細胞白血病患者作為研究對象， 其中男60例， 女50例；年齡5～75歲， 平均年齡（28.5±16.5）歲；所有患者均經臨床診斷及相關檢查確診， 其中初治98例， 復發12例。按FAB分類， L1 30例， L2 52例， L3 28例， 臨床分型其中高危型25例， 標危型85例。110例患者隨機分成A組（65例）與B組（45例）。

1. 2 方法 A組患者給予MTZ為基礎的聯合化療方法進行治療， 誘導緩解期治療：治療應用VMLP（長春新堿、MTZ、左旋門冬酰胺酶、潑尼松）方案， 給予靜脈滴注6 mg/m2的MTZ， 1次/周， 連用4次， 靜脈推注2 mg/m2的長春新堿， 1次/周， 連用4次， 肌內注射8000 U/m2左旋門冬酰胺酶， 每2天1次， 共用10次， 2 mg/kg潑尼松， 連用3周， 第4周減停；鞏固治療：應用CAP（環磷酰胺、阿糖胞苷和疏嘌呤）進行治療， 在早期應用同誘導緩解期相同的VMLP方案進行強化治療， 然后應用VM26+Ara-C方案進行繼續治療， 每次靜脈滴注160 mg/m2的VM26， 靜脈滴注300 mg/m2阿糖胞苷， 該方案在第1、4、8、11天時各用1次， 共用4次。以后患者每年第6個月應用VMLP進行治療， 在第12個月應用VM26+Ara-C進行治療， 每3個月使用一次COAP（環磷酰胺、長春新堿、阿糖胞苷和潑尼松）， 間歇期用VP方案， 即長春新堿和潑尼松， 口服甲氨喋呤和巰嘌呤進行維持治療， 使用大劑量甲氨喋呤預防治療髓外白血病， 3 g/（m2·次）， 并應用三聯鞘注。B組患者給予以DNR為基礎的聯合化療方案進行治療， 以上方案中使用DNR將MTZ替代， 其余治療方法相同。兩組均給予治療4年時間， 4年后停藥進行觀察。另外， 在兩組患者治療期間要給予全面對癥支持治療， 如成分輸血、粒細胞集落刺激因子、應用升白細胞藥物、中藥治療等， 如患者伴有感染要使用有效的抗生素進行治療以控制感染。在患者化療前后要常規做各種檢查， 如血常規、骨髓象、肝腎功能、心電圖等檢查， 每周要做兩次血常規檢查。觀察患者用藥后的不良反應現象， 記錄患者是否發生惡心嘔吐、胸悶、心悸、心律不齊、口腔潰瘍以及脫發等不良反應， 出現心電圖異常、心肌酶異常或者心功能異常的可以考慮為心臟毒性。

1. 3 療效評定標準 按照1987年全國血液會議制定的標準[3]， 根據患者的臨床表現、體征、外周血象、骨髓象以及相關實驗室檢查分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR）三級。

1. 4 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗；等級資料比較采用Ridit檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者臨床療效比較 治療4周后， A組患者急性淋巴細胞白血病誘導CR 63例， PR 1例， NR 1例， B組CR 38例， PR 6例， NR 1例， A組患者急性淋巴細胞白血病誘導緩解治療效果明顯較B組好（P<0.05）。見表1。A組患者5年內白血病復發率為23.1%（15/65）， B組為40.0%（18/45）， A組患者5年內白血病復發率明顯較B組低（P<0.05）；A組患者5年內的無病生存率為69.2%（45/65）， B組為55.6%（25/45）， 兩組患者5年內的無病生存率相近， 比較差異無統計學意義（P>0.05）。

2. 2 兩組患者不良反應比較 A組患者在誘導緩解治療的早期死亡5例， 死亡率為7.7%， 均為高危型而死于2周內， 4例檢查時發現外周血白細胞計數>100×109/L， 1例外周血白細胞計數>50×109/L， 均在口服潑尼松后白細胞降到50×109/L

以下時開始進行誘導治療， 5例死亡患者中有1例死于敗血癥， 其余死于顱內出血。B組患者死亡4例， 死亡率為8.9%， 均屬于高危型， 3例死因為顱內出血， 1例為感染。A組患者外周血白細胞計數最低值均<2.0×109/L， 其中中性粒細胞<0.5×109/L的總天數為（8.49±3.78）d， B組患者為（6.25±3.04）d， A組明顯較B組時間長（P<0.05）；A組患者血小板<20×109/L的總天數為（6.30±2.88）d， B組為（6.00±2.77）d， 比較差異無統計學意義（P>0.05）。A組患者心臟毒性發生率為1.5%（1/65）， B組為20.0%（9/45）， A組心臟毒性發生率明顯低于B組（P<0.05）；A組患者發生惡心嘔吐、脫發、肝功能異常、口腔潰瘍以及感染的發生率與B組相比， 差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

白血病屬于造血干細胞的惡性克隆性疾病。克隆性白血病細胞由于其增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等機制而會在骨髓以及其他造血組織中發生大量增殖與累積的情況， 并能夠在其他組織與器官上發生浸潤， 同時能夠抑制正常造血功能[4]。臨床上表現出不同程度的感染發熱、貧血、出血、肝、脾、淋巴結腫大以及骨骼疼痛的癥狀。急性淋巴細胞白血病的發生主要是由于未分化或分化較差的淋巴細胞在造血組織中出現無限增殖而導致的惡性血液病。患者在早期多表現出倦怠、倦怠或煩躁、食欲下降、偶有嘔吐的臨床癥狀。部分患者患病早期表現出病毒性上呼吸道感染的癥狀， 或發生皮疹， 然后出現無力等癥狀。骨、關節疼痛也是白血病患者較常見的癥狀。患者出現發熱的原因多是由于繼發感染。出現出血癥狀的患者約半數有牙齦出血、鼻衄以及皮膚紫癜或瘀點、瘀斑， 偶見顱內出血癥狀。出血原因與血小板質與量發生異常有關， 也與白血病細胞對血管壁產生浸潤性損害， 造成滲透性增加有關。白血病細胞浸潤臟器所導致的癥狀中， 約有2/3的患者會表現出脾臟輕或中度腫大， 肝臟多發生輕度腫大， 質軟， 淋巴結腫大一般較輕， 僅在頜下、頸、腋下、腹股溝等處發生。發生腹腔淋巴結浸潤的患者常會發生腹痛的癥狀。患者中約有1/4主要以骨或關節痛為起病。白血病產生的多藥耐藥機理相對較復雜， 這可能和多藥耐藥基因及其表達產物P170的表達過高， 多藥耐藥相關蛋白基因及其產物（MRP）表達過度， 拓撲異構酶Ⅱ發生異常改變等有關。

MTZ屬于一種人工合成的蒽環類抗癌新藥， 它的化學結構和阿霉素（adriamycin， ADM）極其相似， 拓撲異構酶Ⅱ（TOPOⅡ）是它的靶酶[5]。MTZ屬于非特異性細胞周期藥物， 其能作用于染色體的復制過程， 使細胞在G2期被阻斷， 可殺滅任何細胞周期的腫瘤細胞。能和處于各個周期細胞的DNA相互結合而發揮抗腫瘤的作用。MTZ具有平面型芳香環， 容易嵌入DNA雙螺旋體的堿基對中， 將堿基對分開， 使單鏈和雙鏈相斷裂。另外， MTZ能夠抑制RNA聚合酶， 能夠抑制核酸的合成進而造成致癌細胞的凋亡。MTZ和其他的非蒽環類的藥物之間不會產生交叉耐藥性， 故在和長春新堿、阿糖胞苷、依托泊苷等聯合應用時會產生協同作用。

MTZ細胞毒性作用較強， 它對機體的正常細胞產生的毒性也較大。本研究中， MTZ對于骨髓的抑制作用與DNR相比明顯較強， 其主要表現為中性粒細胞缺乏期持續的時間較長， 而血小板下降的時間與DNR相比差別不大。而應用化療方案的治療過程中， 中性粒細胞缺乏期持續的時間的長短與機體的感染之間存在著較為密切的關系。因此， 在應用MTZ對急性淋巴細胞白血病患者進行治療時， 應該特別注重支持療法的輔助治療， 及時給予患者使用粒系集落刺激因子， 盡量減少粒細胞缺乏的持續時間， 同時要注意使用藥物預防感染， 在誘導緩解治療前盡量將感染控制好， 在粒細胞缺乏期機體發生發熱癥狀剛發生時就使用有效的抗菌治療， 預防機體發生敗血癥。MTZ具有較強的抗白血病活性， 且其對心臟產生的毒性相對較低， 故已被廣泛應用到白血病的治療中去。本研究中， 以MTZ為主聯合化療組患者急性淋巴細胞白血病誘導緩解治療效果明顯較以DNR為主聯合化療組好。

綜上所述， 以MTZ為基礎的聯合化療治療急性淋巴細胞白血病的臨床效果較好， 其主要的毒副作用是對骨髓的抑制作用， 其次為消化道反應， 而其對機體產生的臟器毒性較小， 能很好的提高患者生活質量， 延長患者壽命， 是一種整體較好的抗白血病藥物， 值得臨床應用推廣。

參考文獻

[1] 陸婧媛.三氧化二砷聯合化療治療急性早幼粒細胞白血病療效分析.福建醫科大學， 2012.

[2] 王艷麗. TAE和MAE方案治療復發難治性急性白血病的臨床觀察.山東大學， 2010.

[3] 許慧. MA方案治療成人急性非淋巴細胞白血病的療效分析. 中國醫學創新， 2013（8）：97-98.

[4] 楊小珠， 劉庭波， 鄭靜. CALLG2008方案治療成人急性淋巴細胞白血病的單中心療效分析.中國實驗血液學雜志， 2013， 21（4）：52-62.

[5] 孟德潤， 戴志行， 李曉云， 等. 以米托蒽醌為主的聯合化療治療急性白血病的臨床觀察. 哈爾濱醫科大學學報， 1997（6）：476-477.

[收稿日期：2015-11-02]