英夫利西單抗對炎癥性腸病患者腸道菌群的影響

陳香　李興華

[摘 要] 目的：分析英夫利西單抗對炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）患者腸道菌群結構的影響。方法：以我院2012年6月—2014年6月收治的28例IBD患者為研究對象，均給予英夫利西單抗治療，觀察其治療30周后腸道菌群變化、癥狀評分變化及臨床療效和不良反應。結果：UC患者治療前腸球菌、葡萄球菌、酵母菌、擬桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌、消化球菌、小梭菌數量顯著高于正常組，其真桿菌數量低于正常組；CD患者治療前腸球菌、酵母菌、擬桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌、消化球菌數量顯著高于正常組，其真桿菌、小梭菌數量低于正常組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后UC患者及CD患者腸道菌群結構與正常組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。患者治療6周后、治療30周后改良Mayo評分及CDAI評分均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05）。治療30周后，UC患者有效率為90.0%，CD患者有效率為87.5%。患者治療期間不良反應發生率32.1%，其不良反應以注射部位皮疹、皮膚瘙癢為主。結論：英夫利昔單抗能夠調節IBD患者腸道菌群結構失衡狀態，改善患者臨床癥狀。

[關鍵詞] 英夫利西單抗；炎癥性腸病；腸道菌群；炎癥指標

中圖分類號：R574 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2016）02-039-03

DOI：10.11876/mimt201602014

炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一種病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性病變，包括潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohns disease，CD），均可導致腹痛、腹瀉、血便、貧血等臨床表現[1]。最新研究表明，遺傳、環境、免疫與腸道菌群結構改變在IBD發生發展過程中可能扮演了重要角色[2]。英夫利西單抗是一種雜交嵌合IgG1單克隆抗體，能夠特異性結合腫瘤壞死因子α（TNF-α），抑制TNF-α引發的免疫及炎性反應，該藥在促進IBD患者黏膜愈合、改善患者預后方面發揮的積極作用已得到廣泛認可[3]。但目前尚無文獻研究英夫利昔單抗對IBD患者腸道菌群影響，為此，本文以我院2012年6月—2014年6月收治的28例IBD患者為對象，進行自身對照研究結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

以我院2012年6月—2014年6月收治的28例IBD患者為研究對象。男17例，女11例，年齡22～48歲，平均（35.91±6.42）歲，UC患者20例，占71.4%，CD患者8例，占28.6%。患者參照中華醫學會消化病分會制定的相關標準確診IBD[4]；IBD病情處于活動期；對此次研究知情同意，自愿接受英夫利昔單抗治療。排除1）入組前1個月內有益生菌制劑、抗菌藥物使用史；2）合并嚴重感染或結核；3）合并心、肝、腎等重要臟器功能不全；4）合并惡性腫瘤、神經脫髓鞘病變；5）對硫唑嘌呤及6-巰基嘌呤有過敏史。

1.2 治療方法

患者均接受注射用英夫利昔單抗（商品名類克，瑞士Cilag AG公司生產，批準文號S20120012，規格100 mg/支）靜脈注射，劑量5 mg/kg，分別于第1周、第2周、第6周行誘導期治療，誘導期治療后8周，以相同劑量及時間行維持期（鞏固期）治療[5]。

1.3 觀察指標

腸道菌群結構：取患者治療前、治療30周后新鮮糞便5～15 g，置于腸道菌群瓊脂培養基中，其中腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌、酵母菌選擇需氧菌培養基，其他菌種選擇厭氧菌培養基。取菌落培養結果對數LgN，單位為CFU/g[6]。觀察其菌群數量變化。同時選取30例健康體檢者，納入正常組，對其腸道菌群結構進行檢測，作為對照。

癥狀評分：參照文獻標準，對兩組患者治療前、治療6周后、治療30周后克羅恩疾病活動指數（CDAI）、改良Mayo評分進行評價[7]，并對其治療有效率進行判定：UC：改良Mayo評分降低≥2分為有效；CD：CDAI評分降低≥100分為有效。

不良反應觀察：觀察患者治療期間皮膚瘙癢、頭痛、頭暈等不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

數據采用SPSS18.0進行分析，計數資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 腸道菌群結構變化

UC患者治療前腸球菌、葡萄球菌、酵母菌、擬桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌、消化球菌、小梭菌數量顯著高于正常組，其真桿菌數量低于正常組；CD患者治療前腸球菌、酵母菌、擬桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌、消化球菌數量顯著高于正常組，其真桿菌、小梭菌數量低于正常組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后UC患者及CD患者腸道菌群結構與正常組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 癥狀評分變化

患者治療6周后、治療30周后改良Mayo評分及CDAI評分均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。治療30周后，UC患者的有效率為90.0%（18/20），CD患者的有效率為87.5%（7/8）。

2.3 不良反應觀察

患者治療期間不良反應發生率為32.1%，其不良反應以注射部位皮疹、皮膚瘙癢多見（4例），急性輸液反應3例，心衰2例。經暫時停藥、對癥治療后均可有效緩解，未見上呼吸道感染、膿腫等嚴重不良反應發生。

3 討論

5氨基水楊酸制劑、腎上腺皮質激素及免疫抑制劑是過往IBD治療的常用藥物，但接受上述治療后，部分患者癥狀仍無法得到有效改善。有學者認為，患者激素依賴狀態可能是導致治療效果受限的主要原因，并提出針對該類患者的治療，應首選手術方式[8]。然而，手術治療損傷大。因此，尋求一種個體化、合理且有效的治療方案一直是臨床研究的重點[9]。

正常人體腸道菌群數量可達1×1014，包括厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門四大門類，周有連等[10]指出，腸道菌群數量改變或多樣性改變是導致IBD發生發展的重要原因。在本次研究中，患者治療前腸球菌、葡萄球菌、酵母菌、擬桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌等菌群呈現失衡狀態，酵母菌等條件致病菌數量的上升可導致腸道內原有微生態平衡失調，繼而引發腸道屏障功能減弱、機體免疫力下降，增加腸道炎癥反應發生風險[11]，而乳桿菌作為一種腸黏膜屏障保護性因素，其數量亦顯著升高，考慮與機體對抗腸道炎癥出現的自我保護狀態有關。應用英夫利昔單抗后，患者腸道菌群結構逐漸恢復平衡狀態，這對其腸黏膜微生態、腸上皮細胞對腸腔菌信號感知的恢復均具有積極意義[12]。

IBD患者往往存在免疫應答狀態改變，并被認為是導致腸道菌群結構改變的重要原因之一[13]。同時，腸道菌群對機體免疫功能和能量代謝的調節亦具有重要作用，故腸道菌群結構的改變和免疫功能的變化往往一同出現，并形成惡性循環。作為一種應用最早的抗TNF-α單抗藥物，英夫利昔單抗可通過中和結合或游離態TNF-α，發揮抗炎作用，改善患者的免疫功能[14]。隨著患者免疫應答失調狀態得到糾正，其腸道菌群結構能夠得到進一步恢復平衡，這一過程伴隨著腸道通透性的降低，亦可大大降低腸黏膜損害風險。因此，我們認為，英夫利昔單抗在改善IBD患者腸道菌群的同時，亦有助于其免疫功能的恢復，而免疫功能的恢復進一步促進了患者腸道菌群的平衡，形成良性循環，從而達到縮短患者癥狀改善所需治療時間的目的。

O'Meara等[15]認為雖然英夫利昔單抗的不良反應發生率較高，但患者癥狀均較輕微，經停藥或對癥治療后均可有效緩解，不會對治療的依從性及耐受度造成影響。總體而言，該藥治療的安全性值得肯定。

參 考 文 獻

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