組分中藥產生背景回顧及未來展望

劉麗梅 張俊華 岳廣欣 柏冬 劉振麗 王淳 王瑞海 宋志前

摘要：組分中藥是近10余年在中藥界出現的新名詞，是以我國中藥研發和中藥制藥行業與國際接軌為始動因素，在中藥現代化進程中和創新中藥發展中不斷被接受和認可的新的中藥研發模式（即組分配伍）而形成的中藥產品。其產生有著厚重的中醫藥歷史積淀和鮮明的時代特點，與我國傳統中醫藥理論、當代中藥發展大勢、臨床疾病治療需求及現代科學技術發展等密不可分。為推進組分中藥的發展，本文對其產生背景進行回顧，對未來發展趨勢進行展望，以期更加清楚地認識組分中藥是現代中藥發展的一個重要方向。

關鍵詞：組分中藥；產生背景；發展趨勢

中圖分類號：R2-05 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）05-0001-05

Review on Original Background of Multi-component Chinese Medicine and Its Future Expectation LIU Li-mei1， ZHANG Jun-hua2， YUE Guang-xin1， BAI Dong1， LIU Zhen-li1， WANG Chun1， WANG Rui-hai1， SONG Zhi-qian1 （1. Institute of Basic Theory of TCM， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China； 2. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300193， China）

Abstract： “Multi-component Chinese medicine” （MCC Medicine） is a new TCM concept in recent ten years. It is a new formed TCM product accepted and approved by the new mode （component compatibility of medicines） for TCM research and development， which originated from TCM research and development and TCM pharmaceutics. MCC Medicine contains massive historical accumulation of TCM and distinctive characteristics of the times， which is closely connected with the TCM theory， current trend of the TCM development， clinical treatment requirements， and the development of modern science and technology. In order to promote the development of MCC Medicine， this article reviewed its original background and future trend， with a purpose to make clear the direction for the development of MCC Medicine.

Key words： multi-component Chinese medicine； original background； future trend

組分中藥是隨著中藥現代化進程不斷發展而出現的新的研究熱點，是現代中藥研究開發的一個方向。了解組分中藥的提出、構建及發展過程，對相關研究開發具有重要意義。茲從組分中藥產生的時代背景、現代疾病臨床治療需求、研究思路突破的理論依據、現代科學技術的支撐及其研究意義5方面闡述組分中藥產生的客觀性和現實性，并對組分中藥的未來進行展望。

1 中藥現代化是時代發展的必然要求

1995年，香山科學會議提出“中藥現代化發展的戰略思考”；1996年，國家科技部開展“中藥現代化

基金項目：國家重點基礎研究發展計劃（2012CB518401）

科技產業行動”，設置了國家攻關計劃項目“中藥現代化發展戰略研究”；1998年，“中藥現代化科技產業行動計劃”滾動列為“九五”科技攻關計劃項目。自此，中藥現代化研究成為全國中醫藥科研院所、中藥制藥企業、中醫藥高等院校等中醫藥科研、生產、教學單位共同面臨的重大課題，同時也是我國醫藥研究領域具有獨特優勢的研究內容。

現代中藥是指來源于傳統中藥的經驗和臨床，依靠現代先進科學技術的方法和手段，遵循嚴格的規范標準所研制出的優質、高效、安全、穩定、質量可控、服用方便并具有現代劑型的新一代中藥，其科技含量高，具有“三效”（高效、速效、長效）、“三小”（劑量小、毒性小、副作用小）及“三便”（便于儲存、攜帶和服用）等特點，符合并達到國際醫藥主流市場對產品的標準和要求，可以在國際上廣泛流通[1]。圍繞中藥現代化的現代化、產業化、國際化三方面的內容，中醫藥從業人員開展了廣泛地研究和探討。

20世紀90年代末，我國中藥產業初步形成了一定規模的產業體系，成為我國國民經濟和社會發展中一項具有較強發展優勢和廣闊市場前景的戰略性產業。但總體上看，我國中藥的質量標準體系還不夠完善，質量檢測方法及控制技術比較落后；中藥生產工藝及制劑技術水平較低；中藥研究開發技術平臺不完善，創新能力較弱；中藥企業管理水平普遍較低，市場競爭力不強，缺乏國際競爭力[2]。為加強科技進步和技術創新，推進中藥現代化，2002年，國務院辦公廳轉發了科技部等八部門聯合制定的《中藥現代化發展綱要》，由此再度引發了國內外相關科研人員對中醫藥的高度關注和積極參與。

中藥現代化發展強調繼承和創新相結合。繼承和發揚中醫藥學特色和優勢，充分利用科學理論和先進技術手段，借鑒現代醫藥和國際植物藥的開發經驗，努力挖掘中醫藥學寶庫，不斷創新，積極開發具有自主知識產權的中藥創新產品，全面提高中藥的研究開發能力和生產水平，這是中藥現代化發展的基本原則之一。

中藥現代化發展戰略目標提出，堅持“繼承創新、跨越發展”的方針，依靠科技進步和技術創新，構筑國家現代中藥創新體系。要開發一批療效確切的中藥創新產品，在保證中藥療效前提下，提高質量控制水平，加快療效確切、使用安全、質量可控的中藥新產品開發和傳統中成藥的二次開發，實現中藥品種進入國際醫藥主流市場，這些成為要實現的具體任務。

在中藥現代化發展基本原則和戰略目標的指導下，加強多學科交叉配合，深入進行中藥藥效物質基礎、作用機理、方劑配伍規律等研究，重視中醫藥基礎理論的研究與創新，特別是與中藥現代化發展密切相關的理論研究如組方理論等，成為基礎理論研究的重點任務。選擇經過長期中醫臨床應用證明療效確切、用藥安全，具有特色的經方、驗方，開發中藥現代制劑產品；同時，根據國際市場需求，進行針對性新藥研究開發，實現在發達國家進行藥品注冊，促進我國中藥進入發達國家藥品主流市場，成為中藥產品創新重點任務。

由此可見，對中醫藥理論進行科學闡釋，研制具有自主知識產權的創新中藥，建立與國際接軌的中藥質量標準等，是實現中藥現代化的最基本要求和時代形勢發展所在，也由此引發了創新中藥的研發。

2 中醫藥整體調節的治病原則符合現代疾病臨床治療的需求

現代疾病以慢性病、疑難病為主，其特點是發病機制復雜，發病過程涉及多個臟器。西藥治療疾病特點是單靶點對抗治療，單一化學成分藥物很難解決臨床復雜疾病的治療需求，且不良反應較大，長期使用有諸多弊端，對復雜性疾病治療的局限性越加明顯。因此，多靶點、多組分治療已成為多因素復雜性疾病治療的發展方向。中醫治病采用辨證論治的方法，通過中藥配伍，以方劑的形式對疾病進行綜合治療。配伍是中醫用藥的特色和優勢所在，其治病特點是多靶點、多環節，注重整體調節，這種治療原則符合現代疾病治療的發展趨勢。近年來，國外醫藥研究機構和制藥企業已經意識到了多組分藥物治療的優勢，出現了多組分治療（multicomponent therapeutics）和多靶點治療（multi-target therapeutics）等多靶點藥物設計理念，重要的國外藥學雜志如Nature Review Drug Discovery和Drug Discovery Today等都對多組分藥物做出了展望，在肯定其合理性的前提下，提出要在深入了解疾病發生發展機制的基礎上，設計多分子-多靶點藥物，并已開展了多組分藥物的設計與開發工作。如CombinatorX對1000多個美國FDA已批準上市藥物進行大規模系統性組合篩選，從中找出了幾十對小分子藥物組合物，現有3種進入臨床研究[3]。目前，多成分、固定比例藥物研發成為國際新藥研發的新趨勢。幾千年來，依據中醫藥理論進行配伍而形成的方劑是中藥通過多成分協同/拮抗的整合調節而發揮減毒增效的治療目的，中醫方劑配伍使用形式符合現代疾病臨床治療需求及國際醫藥產業研究與發展的趨勢。

3 中藥新藥研究思路的突破催生了組分配伍研究

毋庸置疑，對復雜性疾病，中藥在臨床治療中具有獨特的優勢，有時甚至發揮著西藥無法比擬的治療效果。中藥在臨床應用的基本形式是由飲片配伍而形成的方劑，其所含化學成分十分復雜，構成了一個復雜體系。如何篩選、評價方劑中的活性成分，以及多種成分在體內如何相互作用產生綜合療效，這些都是需要回答的問題。另外，作為臨床應用的中藥，要保證其療效穩定，需要有其合理的質量控制標準，制定標準的依據是什么，這些牽涉到中藥研究開發的一系列問題。總體上，傳統中藥缺乏對藥效物質的分析和質量控制，缺乏藥物活性篩選和療效評價的方法，這些因素制約了中藥新藥的發展。因此，中藥新藥研究方法必須有所突破，只有更新藥物設計理念，才能適應新的藥物發展需求，滿足臨床應用。同時，方劑作用的人體也是一個復雜系統，面對雙重復雜系統，必須在復雜性科學理論的指導下，將復雜系統中非線性規律部分降階、降維為線性規律去研究，而多個線性規律的綜合有助于對復雜系統的認識[4]。為解決上述復雜問題，遵循“復雜-簡單-復雜”的原則，在發揮中醫藥理論優勢、保持中藥方劑配伍特點的同時，借鑒現代藥學的研究方法，以中藥新藥的研制為突破口，創新中藥新藥的研究方法，使問題簡單化。基于此，在1999年科技部專門設立的“‘973計劃中醫理論研究專項”中，王永炎和張伯禮兩位院士承擔了 “方劑關鍵科學問題的基礎研究”項目，帶領團隊開展了方劑配伍理論和關鍵技術研究。在研究過程中，逐漸凝練目標，創新性提出以組分配伍研制現代中藥的理念，創建了基于組效關系的組分配伍研制現代中藥的理論模式和相關技術體系。從藥效物質制備關鍵技術、藥效物質分析方法和技術、活性篩選及評價、有效組分配比優化篩選模式等幾方面進行研究，建立了相應的技術體系，實現從飲片配伍到組分配伍的轉變[4]，為現代中藥的發現與設計開拓了思路和途徑。由此，在中醫藥研究領域展開了廣泛的組分配伍研究。

4 現代科學技術應用使組分中藥的誕生成為可能

現代科學技術研究和應用，多學科交叉滲透，為組分發現辨識和制備分析、明確藥效物質基礎、確定組效關系、建立組分配伍優化方法、進行組分庫數據管理等創新中藥研究的實現提供了技術支撐，使組分中藥的誕生成為可能。

在組分發現辨識研究中，組分中藥的處方既可以來源于臨床有效方劑，又可以通過對數據庫中名老中醫醫案、驗方、古代方劑、民族藥等數據挖掘尋找組方規律，還可以根據已有中藥組分藥理研究結果，針對病理環節和治療需求設計組分科研處方。數據挖掘具體方法可采用數據挖掘技術中的無監督技術進行，在無人為干預的情況下，根據變量特點，從處方數據中挖掘出隱含在其中的核心組合，無監督方法中的復雜系統熵聚類、無監督隨機神經網絡、K均值聚類3種技術能高效和準確地從數據中提取出核心組合，實現組分處方發現[5]。針對病理環節的組分科研處方，如銀丹通絡膠囊，由丹酚酸、三七總皂苷、銀杏提取物3個組分構成，其分別對血管內皮損傷、心肌耗氧量、血栓形成等病理環節起治療作用，組成了具有活血作用的有效組分配伍中藥，可有效治療不穩定性心絞痛血瘀證，并能明顯抑制其炎性水平[6]。

在組分的制備分析中，建立規范化、重復性好的中藥標準組分提取分離平臺，包括多模式多柱色譜系統及多元檢測技術、化學指紋圖譜的分析技術、制備分離技術及計算機數據管理等，可實現各種技術的系統集成[4]。綜合運用多種現代提取分離技術，并將其有機結合，可快速、高效、系統、重復地提供大量中藥組分。溶劑提取、超臨界萃取及溶劑分配等技術方法將中藥總成分分為不同極性的標準提取部位；現代新型分離材料、技術的應用，如硅膠基質的親水性色譜填料、組合大孔樹脂技術、組合分子印跡技術、差異化富集策略，使中藥強極性組分、類組分、同系組分、微量組分的系統分離制備能夠實現。光譜、質譜分析技術的應用，如液相色譜、氣相色譜、質譜及液相-質譜、氣相-質譜聯用技術，使組分化學表征、生物學表征得以實現。如液相色譜/二級管陣列檢測器/離子阱質譜聯用對標準組分的成分進行初步、快速地分離分析，以完成定性定量研究，為中藥材物質基礎研究、標準組分制備、標準組分表征提供數據信息，并為標準化過程控制和質量標準的建立提供基本數據[7]。

在明確藥效物質基礎研究中，各種新興技術的發展為中藥復方藥效物質基礎的研究提供了有力工具，如膜分離、血清藥理學、血清藥物化學、藥動學、生物膜色譜、Caco-2細胞、指紋圖譜、計算機學和高通量篩選等技術的發展，以及天然組合化學庫和中藥多靶點作用機制、系統生物學、化學物質組學等理論體系的發展，使藥效物質基礎研究取得了長足進步[8]。

在確定組效關系研究中，“基于系統建模和實驗研究相結合的中藥有效成分辨識”策略在實踐中得以嘗試。其核心思想是“中藥化學成分-入血成分-活性評價-建模分析-有效成分”，充分分析中藥的化學成分（中藥物質組）和入血成分（血清藥學化學），然后進行多指標組合的藥效學研究，再通過系統建模建立中藥多成分組合與藥效活性的關聯性，辨識有效成分[5]。中藥組效關系研究目的是通過采用現代分析手段，對中藥中化學成分進行定性定量，并采用動物或細胞試驗，檢測中藥藥效活性，用以建立中藥化學成分與藥效之間的相互關系，其難點在于關系模型的建立。目前，化學計量學方法已應用于中藥組效關系的研究，方法有：①多元統計分析，包括回歸分析、相關分析、主成分分析、偏最小二乘分析、灰色關聯度分析、因果發現算法、最小角（LARS）回歸算法；②人工神經網絡，包括BP神經網絡、徑向基神經網絡、支持向量回歸機、多層人工神經網絡[9]。同時，多目標優化方法也應用到中藥組效關系研究中，方法有：①權重系數法（層次分析法、熵權法、綜合權重法）；②進化算法（可變目標權重聚合法、小生存環境Pareto遺傳算法、非支配排序遺傳算法）[10]。在進行組分配伍優化中，目前常用的優化設計方法有基線等比增減設計、藥對協同效應設計、正交設計、均勻設計、極性分段篩選設計、因果關系發現設計、實驗設計-非線性建模-多目標優化（ED-NM-MO）三聯法等[11]，這些方法具有可操作性和實用性，在研究中具有實際應用的范例。

5 組分中藥研究推動中藥現代發展和新藥創制

組分中藥是中藥創新的一個突破口，從組分中藥所具備的特征[12]（按照中醫理論配伍組方、臨床適應病證明確且有較強針對性、新方的物質基礎及作用機理相對清楚、藥物質量穩定、可控及適于產業化推廣）我們可以看出，它的出現不僅在于中藥產品的更新，更重要的在于它奠定了現代中藥創制理論的基礎，構建了現代中藥產業關鍵技術，符合中藥產業發展的戰略需求，指明了中藥發展的方向。

國家“973計劃”“方劑關鍵科學問題的基礎研究”（G1999054400）及“方劑配伍規律研究”（2005CB523400）項目已建立并初步完善了組分配伍研發中藥新藥的新模式，建立了以組分配伍創制現代中藥的關鍵技術鏈，構建了藥性相關數據庫及數字化中藥組分庫，并建立了基于組分配伍的組-效、時-效關系及組分配伍多靶點整合調節作用的組分配伍研制現代中藥技術平臺，完善了心血管系統整體、器官、細胞等多層次的方劑作用機理研究平臺[4，12-14]。目前，按照“973計劃”“治療心血管疾病有效方劑組分配規律研究”（2012CB518400）任務書的要求，在以往研究基礎上，項目組選擇療效確切的方劑，以藥效物質、作用機理相對清楚的中藥組分為基礎，遵從“突出主效應，兼顧次效應，降低副效應”的配伍策略，繼續開展組分配伍優化設計方法，建立中藥多組分體內過程、藥物“七情和合”的相互作用、網絡調控機制研究等關鍵技術，以詮釋“七情和合”配伍理論的科學內涵，為創新中藥研制提供理論基礎和技術支撐。

組分中藥是中藥組分配伍的產物。配伍是組分中藥的靈魂，所以組分配伍是組分中藥研究的根本。組分配伍研究的主要目的是從現代醫學的角度證實方劑配伍理論的科學性，尋找發揮增效減毒作用最佳組分組合，揭示方劑配伍真實物質基礎及其存在規律，指導臨床用藥，提高治療效果。其研究意義旨在探索現代方劑配伍理論，推動中藥現代發展和新藥研制。

6 小結

當然，組分中藥只是整個現代中藥研究的一個分支，且并非所有中藥都適合做組分中藥，組分配伍也代替不了飲片配伍。其適用范圍是：靶標清楚，藥效物質明確，有評價標準，還有金標準的一些小復方。組分中藥改造藥物也是臨床療效明確的小復方，針對的是病的治療。組分中藥研究的重點和落腳點應把安全性放在首位，其次是臨床療效評價。

在2012年第418次香山科學會議“組分中藥研討會”上，與會專家對組分中藥的重要問題達成共識，即組分中藥是在傳承基礎上的創新，其特征是藥效物質和作用機理相對清楚，具有“安全、有效、穩定、可控”的藥物特征，并具有復方、配伍、多途徑、多靶點、多效應整合調控作用模式等中醫藥特點，現階段的開發途徑應源于臨床療效確切的經方驗方。會議明確，組分中藥研制是中藥現代化的一個重要方向，是中藥走向國際醫藥主流市場的重要途徑，對中藥產業發展、國際化及產學研結合具有重要意義[15]。

第418次香山會議對組分中藥給予了肯定和前景展望。未來組分中藥還應在身份定位、適應范圍方面進一步明確，完善組分配伍理論，不斷豐富方法學體系，加強實踐推廣，深入開展組分中藥全方位研究，為推動現代中藥發展發揮更大的作用。

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