重點是原料，還是工藝？

鐘文 陳莎 章軍 王躍生 劉安

[摘要]以葛根芩連湯為示范，研究中藥原料和生產工藝對中成藥質量一致性的影響，提出保障中成藥質量一致性的方法。研究表明生產工藝對產品質量一致性的影響一般不超過5%，而原料的影響甚至會超過30%，證明后者的影響遠高于生產工藝。采用調配技術，提高了原料的質量一致性，使得調配后原料生產的產品與參照組批間差異<5%，進而提高了成品質量的一致性。研究結果顯示，在當前情況下影響中成藥質量一致性的主要因素是原料，應當加強對中藥原料質量的控制；通過調配原料可以提高中成藥質量的一致性。

[關鍵詞]中成藥；質量控制；一致性；混批調配技術

藥品質量一致性是指藥品的每一單位產品（如一片藥，一支注射劑，或一箱料藥等）都符合有效性、安全性的規定要求，相互之間差異性小，是藥品的重要特征[1]。藥品質量一致性是其療效一致性的前提。對于中成藥而言，產品質量一致性差，是制約中成藥發展的關鍵難題之一[2]，也是急需解決的重要問題。影響中成藥質量均一的主要因素是生產過程，包括生產工藝和原料2個方面[3]。

生產過程控制技術是通過對原材料、工藝過程中間體以及工藝過程的關鍵質量、性能參數進行實時測量，來設計、分析和控制生產加工過程的系統，最終目的是確保最終產品質量[46]。該技術在西方制藥工業中受到廣泛的重視，并獲得了巨大成功[78]。因而生產過程控制技術被越來越多的應用到中藥行業中控制產品質量[912]，并取得了很好的成績。

中成藥的生產工藝比較復雜，包括提取、分離、純化、濃縮與干燥等眾多環節，每個環節都可能影響成品的質量，為了保證終產品質量的穩定，研究者對生產工藝的每個環節都進行了深入的研究[1314]。但值得注意的是，在眾多中藥產品質量控制中，往往強調生產工藝的控制，而忽略對原料質量的控制。

化學藥品的原料藥是工業化產品，多數原料的純度在99%以上，其質量一致性得到了很好的保障，因而生產工藝對產品質量一致性的影響可能遠高于原料。但是中藥原料并非工業化產品，其質量的一致性并不是很理想，有時甚至差異巨大。眾所周知，不同產地的藥材質量并不完全相同，且不同的采集時間、采收方法、炮制工藝和貯存時間，都會導致中藥材質量的差異[15]。因而中藥原料對中藥產品質量一致性的影響必須進行深入研究。然而到目前為止，鮮見類似的研究報道，也無從評價原料和生產工藝對中藥產品質量一致性影響的大小。

本文以葛根芩連湯為示范性研究對象，評價原料和生產工藝對產品質量一致性影響的大小，明確影響中成藥質量一致性的關鍵因素，并提出相應的解決辦法，以期為中成藥的質量一致性控制提供切實可行的思路。

1材料

島津LC20 A高效液相色譜儀，舒美KQ3200 E超聲清洗器（功率150 W，昆山市超聲儀器有限公司），Sartorius BP2llD天平（德國賽多利斯股份有限公司），DZF6090真空干燥箱（上海基瑋試驗儀器有限公司），981B型電子調溫電熱套（天津市泰斯特儀器有限公司）。乙腈為Fisher公司，色譜級；水為娃哈哈純凈水（浙江，杭州）；磷酸（85%優級純，國藥集團化學試劑有限公司）；磷酸二氫鉀（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）；甲醇（分析純，北京化工廠）。

葛根芩連湯中的4味中藥，葛根、黃芩、黃連、炙甘草飲片的產家、批號及產地見表1，經中國中醫科學院中藥研究所李西文副研究員鑒定，分別為豆科植物野葛Pueraria lobata （Willd） Ohwi的干燥根；唇形科植物黃芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根；毛茛科植物黃連Coptis chinensis Franch的干燥根莖和豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch的干燥根莖。對照品均來自中國食品藥品檢定研究院和中藥固體制劑制造技術國家工程研究中心，見表2。

2方法

21色譜條件

色譜柱Merck Chromolith RP18e（46 mm×100 mm，35 μm）；流動相005%磷酸（A，含001 mol·L-1磷酸二氫鉀）乙腈（B）；梯度洗脫（0～15 min，8%～14%B；15～25 min，14%～16%B；25～45 min，16%～38%B）；流速2 mL·min-1；柱溫35 ℃；進樣量10 μL；檢測波長葛根素、大豆苷、甘草酸銨為250 nm，甘草苷、黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素為275 nm，黃連堿、藥根堿、小檗堿、巴馬汀為345 nm；理論塔板數均不低于3 000。

22對照品溶液的配制

分別精密稱取葛根素、大豆苷、甘草苷、黃連堿、藥根堿、黃芩苷、小檗堿、巴馬汀、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素和甘草酸銨對照品適量，加50%甲醇配制成每l mL分別含4836，3628，1464，7632，1682，4444，3800，7760，7136，3580，1526，1403 μg的混合對照品溶液。

23樣品的制備

231葛根芩連湯提取工藝[16]取葛根72 g、黃連27 g、黃芩27 g和炙甘草18 g，放入2 000 mL圓底燒瓶中，加入8倍量水，浸泡30 min，加熱回流提取2次（1 h，40 min），合并提取液，減壓濃縮，50 ℃真空干燥，粉碎，得浸膏粉。

232葛根芩連湯浸膏粉樣品的制備取浸膏粉01 g，置錐形瓶中，精密加入60%甲醇25 mL，稱重，超聲處理30 min，放冷，補足失重，搖勻，過微孔濾膜（045 μm），濾液作為供試品溶液。

24飲片的調配方法

以中含量飲片批次為參照組，按照文獻[17]方法對其余批次的飲片進行原料的調配。

3結果與討論

31飲片質量差異性比較

對葛根等4味飲片進行含量測定，結果見表3。葛根中葛根素和大豆苷2個成分含量的RSD分別為11%，13%；炙甘草中甘草苷和甘草酸銨2個成分含量的RSD分別為23%，50%；黃連中黃連堿、藥根堿、小檗堿和巴馬汀4個成分含量的RSD分別為15%，13%，14%，13%；黃芩中黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素和漢黃芩素4個成分含量的RSD分別為12%，98%，25%，24%。

從上述結果可以看出，盡管研究用原料的質量均滿足藥典的規定，但是含量差異明顯，質量一致性非常差。因而可以推測若是用于工業生產，將會直接影響成品的質量，造成產品質量一致性非常差。

32生產工藝對產品質量一致性影響研究

分別選擇高、中、低含量的飲片作為原料進行生產。高含量飲片生產5批樣品，中含量藥材生產2批，低含量藥材生產3批。相同批次飲片生產的產品成分含量與批間差異見表4～6。從3個表中可以看出，無論選用的飲片含量高低，無論生產多少批次，只要是相同批次的飲片生產的成品，其批間差異都較小，各成分含量的RSD基本都小于5%。

同一批次飲片生產的產品，消除了原料的影響，因而可以用于評價生產工藝對產品質量一致性的影響。德國Schwabe藥廠對銀杏葉提取物的規定，各可測成分的批間差異<5%，則認為生產過程是相對穩定的[1820]。盡管沒有明確的規定，一般實際操作中，中藥產品質量差別<5%也被認為生產過程是穩定的。從本研究結果可以看出，盡管沒有對生產工藝進行額外的控制，比如成分的在線監測等，只要采用同一批原料進行生產，產品質量的一致性依然較為滿意。

33原料對產品質量一致性影響研究

將高、低含量的飲片所生產的產品質量進行比較，見表7，可以看出各個成分之間RSD最高可以達到30%，90%以上成分含量的RSD大于5%。這表明原料對成品質量的影響要遠大于工藝對成品質量的影響。所以，對中成藥而言，要想控制中成藥的質量均一，應先確保生產原料的質量均一。

34調配技術用于中成藥質量一致性控制研究

以中含量的飲片做為參照，選用其他不同批次的飲片進行調配，并用調配所得藥材進行生產，比較

參照組與調配組各成分之間的差異，見表8。可以看出，除黃芩苷外（RSD 57%），參照組與調配組各成分的含量RSD都小于5%，表明參照組與調配組之間沒有顯著性差異，質量一致性較好。這說明，采用調配技術可以控制原料的質量一致性，進而達到控制成品質量一致性的目的。

4結論

本實驗以葛根芩連湯為示范性研究對象，評價了原料和工藝2個因素對中成藥質量一致性的影響。本研究所采用的葛根芩連湯的生產過程包括提取、濃縮和干燥3個環節，對常見中藥復方的生產過程具有很好的代表性。本實驗結果表明，在中藥生產中，生產工藝是相對穩定的，所引起的工藝誤差一般不超過5%，對成品質量一致性的影響相對較小；而原料的質量差異較大，所引起的誤差可到30%以上，對成品質量一致性的影響相對較大。藥材市場上飲片質量的差異比本研究所用的差異更大，其導致的產品差異也會更大。這充分說明對中成藥質量一致性控制而言，控制原料的質量一致性應該占據非常重要的地位，中藥生產過程控制的重點應該放在生產原料的質量控制上。

本研究采用調配技術實現了原料質量的均一，進而保證了產品質量的均一。這說明調配技術能夠解決目前中藥原料質量一致性較差的問題，對保障中藥產品質量的一致性具有非常重要的作用。

基于本研究結果，作者呼吁中藥行業在中藥質量均一控制研究方面，應該把更多的關注點放在中藥原料質量一致性控制上，在中藥產品生產中盡快采用原料調配技術，以期更好的保障中藥產品質量一致性。同時也呼吁監管部門在進行中藥產品質量相關法規制定和監管時，對此進行重點關注，推動中藥產品盡快實現“有效、安全、可控”。

本文未涉及純化工藝研究，作者認為如果純化工藝是穩定的，其引起的誤差一般不會超過5%，不影響本文結論。這主要是因為在新藥申報資料中，要求進行工藝驗證，如果產品質量差異超過5%，一般認為該工藝不夠穩定，難以獲得批準。但是應該看到有很多老的中藥品種，特別是一些注射劑品種，由于申報時要求較低，可能存在工藝不穩定的情況。比如有些品種可能還在使用石硫法進行純化，而石硫法的工藝穩定性存在很多問題，其引起的誤差可能較大。對于不穩定的工藝，即使進行再嚴格的生產工藝控制，作者認為依然難以消除該工藝對產品質量的影響，難以保障產品質量的均一性。要解決該問題，只能大力推進工藝改進，而不是對生產工藝進行控制。

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[責任編輯孔晶晶]