全身骨顯像聯合腫瘤標志物檢測對乳腺癌骨轉移診斷、病情評價及放療療效評估的臨床意義

寧四清, 李兆元, 劉　曾

(湖北省襄陽文理學院醫學院附屬醫院 襄陽市中心醫院 腫瘤科, 湖北 襄陽, 441021)

?

全身骨顯像聯合腫瘤標志物檢測對乳腺癌骨轉移診斷、病情評價及放療療效評估的臨床意義

寧四清, 李兆元, 劉曾

(湖北省襄陽文理學院醫學院附屬醫院 襄陽市中心醫院 腫瘤科, 湖北 襄陽, 441021)

摘要:目的觀察和分析單光子發射型計算機輔助斷層(SPECT)全身骨顯像聯合腫瘤標志物檢測對乳腺癌骨轉移診斷、病情評價及放療療效評估的臨床意義。方法選取200例乳腺癌患者作為研究對象，于術后給予患者SPECT全身骨顯像檢查和血清糖鏈抗原15-3(CA15-3)、癌胚抗原(CEA)及堿性磷酸酶(ALP)等腫瘤標志物檢測。對發生骨轉移的患者給予放療治療，并于治療后復查SPECT全身骨顯像和血清腫瘤標志物水平。結果3種腫瘤標志物聯合檢測在診斷乳腺癌骨轉移中的靈敏度顯著高于單獨檢測(χ2=8.067、12.079、10.376, P<0.05)，全身骨顯像的靈敏度顯著高于單獨檢測或聯合檢測3種腫瘤標志物(χ2=28.058、34.842、32.041、6.512, P<0.05)，3種腫瘤標志物與全身骨顯像聯合檢測的靈敏度顯著高于單獨檢測或聯合檢測3種腫瘤標志物及單獨檢測全身骨顯像(χ2=74.169、83.557、79.732、38.922、16.316, P<0.05)。隨著乳腺癌骨轉移分級的升高，其血清腫瘤標志物水平均呈顯著上升的趨勢(P<0.05), 并與患者的骨轉移分級具有相關性(rs=0.859、0.602、0.661, P<0.05)；治療有效組患者治療后的血清腫瘤標志物水平均較治療前顯著降低(t=25.615、15.633、42.816, P<0.05)，且均顯著低于治療無效組(t=9.972、12.454、8.297, P<0.05)。結論聯合應用全身骨顯像檢查和腫瘤標志物檢測可提高對于乳腺癌骨轉移的診斷靈敏度，腫瘤標志物水平可作為評價骨轉移程度和放療療效的輔助指標。

關鍵詞:單光子發射型計算機輔助斷層; 全身骨顯像; 糖鏈抗原15-3; 癌胚抗原; 堿性磷酸酶; 放療; 診斷

乳腺癌是全世界范圍內最常見的女性惡性腫瘤，約占女性惡性腫瘤的15%，患者的病死率高達20%[1]。在乳腺癌患者中，一部分表現出家族聚集性，可累及家系中多個成員，研究[2]證實乳腺癌易患基因BRCA1、2與乳腺癌的遺傳性易患具有密切的關系。同時，乳腺癌在組織學形態、細胞起源、突變、轉移潛能、疾病分級、治療反應性及臨床表現等方面均具有較高的復雜性和異質性[3-4]。骨轉移是乳腺癌常見的血行擴散方式，以隨機分布的多發病灶較為多見，可對患者的生存質量和預后產生嚴重的不良影響。本研究針對單光子發射型計算機輔助斷層(SPECT)全身骨顯像聯合糖鏈抗原15-3(CA15-3)、癌胚抗原(CEA)及堿性磷酸酶(ALP)等血清腫瘤標志物檢測對乳腺癌骨轉移診斷、病情評價及放療療效的臨床意義進行了分析，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2011年1月—2014年1月本院收治的女性乳腺癌患者200例，均經術后病理檢查證實為乳腺癌，所有納入患者均于術后6～12 d行SPECT全身骨顯像和血清CA15-3、CEA及ALP水平檢查。納入患者的年齡為28～74歲，平均(55.4±8.6)歲；腫瘤病理類型為195例浸潤性導管癌，3例浸潤性小葉癌，2例濕疹樣癌。對于納入患者中術后發生骨轉移者，均給予局部放療、放射性核素治療，必要時聯合應用化療治療。骨轉移的診斷標準參照乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家組制定的《乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識(2008版)》的相關診斷標準，所有骨轉移患者均于治療后復查SPECT全身骨顯像及血清CA15-3、CEA及ALP水平檢查。

1.2觀察指標和檢測方法

于治療前應用SPECT/CT機(德國西門子公司生產)對所有納入患者進行99Tcm-亞甲基二磷酸鹽(99Tcm-MDP)SPECT全身骨顯像檢查，根據Soloway分級標準對骨顯像結果進行分級，分級標準為: ① 無骨轉移：正常骨顯像; ② Ⅰ級：轉移灶數量為1～2 個; ③ Ⅱ級：轉移灶數量為3～5個; ④ Ⅲ級：轉移灶數量在5 個以上。骨顯像檢查結果由2名中級職稱以上的核醫學醫師采用雙盲法進行診斷和分級，如有分歧則由另1位高年資醫師最終判定。于治療前采集所有納入患者的清晨空腹外周靜脈血，分離血清后應用化學發光法對血清CA15-3、CEA水平進行檢測，應用酶促法對血清ALP水平進行檢測；治療后，根據全身骨顯像復查結果對骨轉移患者的療效進行評價，評價標準為: ① 顯效：病灶數量減少50%以上; ② 有效：病灶數量減少25%以上，病灶出現體積減小或變淡; ③ 無效：病灶數量減少小于25%或增加，病灶體積、顯色無變化或出現體積增大、顯色變濃。以顯效+有效計算臨床有效。

1.3統計學方法

應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，所有計量資料采用均數±標準差的形式表示，多組間比較應用單因素方差分析進行處理，兩兩比較應用最小顯著差法(LSD法)進行處理，兩組之間比較應用獨立樣本t檢驗進行處理，腫瘤標志物與Soloway分級的相關性分析應用Spearman等級相關分析進行處理，計數資料采用百分比的形式表示，應用卡方檢驗進行處理，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1全身骨顯像及腫瘤標志物在乳腺癌骨轉移診斷和病情評價中的價值分析

本組病例中共有121例(60.5%)術后發生骨轉移，不同骨轉移分級的乳腺癌患者治療前血清CA15-3、CEA、ALP等腫瘤標志物水平的差異均有統計學意義(F=123.64、73.81、117.28，P<0.05)。隨著乳腺癌骨轉移分級的升高，其血清腫瘤標志物水平均呈顯著上升的趨勢，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。Spearman等級相關分析結果顯示，血清CA15-3、CEA、ALP水平與患者的骨轉移分級均具有相關性(rs=0.859、0.602、0.661,P<0.05)。3種腫瘤標志物單獨檢測在診斷乳腺癌骨轉移中的靈敏度的差異無統計學意義(χ2=0.427,P>0.05)，3種腫瘤標志物聯合檢測在診斷乳腺癌骨轉移中的靈敏度高于單獨檢測(χ2=8.067、12.079、10.376,P<0.05)，全身骨顯像在診斷乳腺癌骨轉移中的靈敏度高于單獨檢測或聯合檢測3種腫瘤標志物(χ2=28.058、34.842、32.041、6.512,P<0.05)，3種腫瘤標志物與全身骨顯像聯合檢測在診斷乳腺癌骨轉移中的靈敏度高于單獨檢測或聯合檢測3種腫瘤標志物及單獨檢測全身骨顯像(χ2=74.169、83.557、79.732、38.922、16.316,P<0.05)，而各種方法在診斷乳腺癌骨轉移中的特異度的差異無統計學意義(χ2=4.935,P>0.05)，見表2。

表1　不同骨轉移分級的乳腺癌患者治療前血清腫瘤標志物水平的比較　ng/mL

與未轉移比較, *P<0.05; 與SolowayⅠ級比較, #P<0.05; 與SolowayⅡ級比較, △P<0.05。

表2　全身骨顯像及腫瘤標志物在乳腺癌骨轉移診斷

與全身骨顯像比較, *P<0.05;

與CA15-3+CEA+ALP比較, #P<0.05;

與CA15-3+CEA+ALP+全身骨顯像比較, △P<0.05。

2.2全身骨顯像及腫瘤標志物在評價乳腺癌骨轉移放療療效中的價值分析

骨顯像結果顯示，經放療治療，在121例乳腺癌骨轉移中，有21例為顯效，有45例為有效，有55例為無效，臨床有效率為54.5%。治療有效組與治療無效組患者在治療前的3種血清腫瘤標志物水平的差異均無統計學意義(t=0.222、0.103、0.377,P>0.05)；經治療，治療有效組患者的血清腫瘤標志物水平均較治療前顯著降低，治療前、后的差異均有統計學意義(t=25.615、15.633、42.816,P<0.05)，而治療無效組患者的血清CA15-3水平和血清CEA水平與治療前的差異均無統計學意義(t=0.756、0.613,P>0.05)，血清ALP水平則較治療前顯著升高(t=44.067,P<0.05)，且治療有效組患者治療后的3種血清腫瘤標志物水平均顯著低于治療無效組(t=9.972、12.454、8.297,P<0.05)，見表3。

表3　放療前、后乳腺癌骨轉移患者腫瘤標志物水平的比較　ng/mL

與治療前比較, *P<0.05; 與治療無效組比較, #P<0.05。

3討論

乳腺癌的發病率位居女性惡性腫瘤的第1位，全世界每年約新增120萬乳腺癌病例，約有50萬乳腺癌患者病死。骨骼是乳腺癌最為常見的轉移部位。根據相關報道，乳腺癌骨轉移的發生率高達70%，在乳腺癌遠處轉移中，首發癥狀為骨轉移者占30%～50%。一項針對淋巴結陰性乳腺癌患者進行的為期10年的隨訪研究[5]結果顯示，骨轉移病例占全部遠處轉移病例的1/3以上。乳腺癌骨轉移不僅可導致患者貧血、骨折、截癱、高血鈣、疼痛和惡病質等，也是導致患者死亡率上升的重要原因。一旦發生骨轉移，患者的生活質量會受到嚴重的影響[6-8]。針對乳腺癌骨轉移患者，放療治療是一種重要的治療方法，其可明顯減輕疼痛，改善生活質量。在治療中，可采取放射性同位素內照射治療方式，也可與包括內分泌治療、化療、雙膦酸鹽治療等方式與放療聯合應用，對于乳腺癌需重視骨轉移的影響因素，做到早期發現、盡快治療，以改善預后并提高患者的生存質量[9-10]。

血清腫瘤標志物對于乳腺癌的早期診斷、個體化治療及預后均具有重要的臨床實踐指導意義。隨著分子生物學的不斷發展，乳腺癌相關血清腫瘤標志物的基礎與臨床研究均取得了一定的進展，腫瘤標志物在臨床中的應用也越來越廣泛[11]。腫瘤標志物主要包括大分子蛋白質腫瘤標志物和基因腫瘤標志物2個部分，均可用于腫瘤的早期發現、預后判斷、定位和治療。近年來，癌基因、抑癌基因、各種異種蛋白及腫瘤抗原等腫瘤標志物先后被用于診斷早期病變、預測腫瘤預后、預測乳腺癌轉移復發、藥物開發和應用等多個方面。雖然對雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、c-erbB-2(HER-2)、血管內皮生長因子(VEGF)、CD44、p53、Claudin-1、Securin等多種新型標志物的研究不斷深入，但其可靠性和有效性仍然需要大量的研究進行證實。CEA、CA15-3均為臨床上比較常用的腫瘤標志物，前者是一種酸性糖蛋白，而后者是一種乳腺細胞中表面糖蛋白變異體，這兩種標志物在胰腺癌、胃癌、肺癌和乳腺癌等腫瘤細胞中均呈現較高的表達[12]。因此，有一些臨床研究者將血清CEA、CA15-3水平檢測與彩色多普勒超聲檢查等影像學檢查聯合應用于乳腺癌的診斷，能夠達到提升乳腺癌診斷準確性和敏感性、降低漏診率的目的[13]。ALP是一種廣泛存在于微生物和動物體內的非特異性磷酸單酯酶，能催化磷酸單酯的水解反應，產生無機磷酸和相應的醇、酚或糖，也能催化磷酸基團的轉移反應。ALP被廣泛應用于診斷學、生物化學及分子生物學等領域。相關研究[14]已證實，ALP對于惡性腫瘤骨轉移的早期診斷價值較高，對治療反應的監測也具有一定的價值，臨床研究者經常將ALP與CEA、細胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA21-1)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、糖類抗原125(CA125)等腫瘤標志物進行聯合檢測，用于識別腫瘤骨轉移等生物學改變[15]。

骨轉移的存在與否對腫瘤分期及制定最佳治療方案均具有重要的意義，而影像學檢查是目前臨床診斷骨轉移瘤最常用手段，X線及CT檢查是目前臨床上最為常用的針對骨轉移的影像學檢查方法[16]。99Tcm-MDP SPECT骨顯像是一種臨床常用的評價腫瘤骨轉移的方法，主要是通過骨鹽代謝活性的改變間接反映骨轉移。由于99Tcm-MDP能夠通過化學吸附與羥基磷灰石晶體表面結合，并以有機質結合方式與未成熟的骨膠原結合而沉積在骨骼內。因此，骨骼對放射性藥物的聚集量主要取決于血流灌注量和代謝活躍度。當骨骼病理改變引發骨組織血供、代謝或成骨過程變化時，SPECT檢查可觀察到骨顯像異常。SPECT被廣泛地應用于肺癌、乳腺癌和前列腺癌的術前評價及術后復查等方面，但是由于核醫學科99MO-99Tcm發生器的供應是獲得99Tcm-MDP的唯一途徑，而且99Tcm-MDP SPECT骨顯像對骨轉移瘤診斷的靈敏度高但特異性低，骨損傷、骨質增生、骨退行性改變、炎性改變、嗜酸性肉芽腫及脊柱良性病變等均可在99Tcm-MDP骨顯像中呈假陽性[17]。因此，大量新型骨顯像劑不斷涌現以期填補單純應用99Tcm-MDP SPECT骨顯像檢查的不足，99Tcm-乙二胺四甲撐膦酸、153Sm乙-二胺四甲撐膦酸、177Lu乙-二胺四甲撐膦酸、99Tcm-二巰基丁二酸、99Tcm-唑來膦酸、99Tcm-毫微膠體和18F氟化鈉等多種骨顯像檢查手段的選擇性應用和聯合應用已成為學術界的關注點[18-20]，而將SPECT檢查與血清腫瘤標志物檢測聯合應用也成為一種操作簡便、費用低廉的針對乳腺癌骨轉移的診斷及療效評估的途徑，血清腫瘤標志物檢測能夠對SPECT診斷骨轉移并評價療效發揮良好的輔助作用[21]。本研究結果顯示，3種腫瘤標志物聯合檢測在診斷乳腺癌骨轉移中的靈敏度顯著高于單獨檢測(χ2=8.067、12.079、10.376，P<0.05)，全身骨顯像的靈敏度顯著高于單獨檢測或聯合檢測3種腫瘤標志物(χ2=28.058、34.842、32.041、6.512,P<0.05)，3種腫瘤標志物與全身骨顯像聯合檢測的靈敏度顯著高于單獨檢測或聯合檢測3種腫瘤標志物及單獨檢測全身骨顯像(χ2=74.169、83.557、79.732、38.922、16.316,P<0.05)，而各種方法的特異度差異無統計學意義(χ2=4.935,P>0.05)，說明全身骨顯像檢查和多種腫瘤標志物聯合檢測對于乳腺癌骨轉移均具有較高的診斷靈敏度，將兩種方法聯合應用可進一步提高診斷靈敏度，而對診斷特異度的影響較小。隨著乳腺癌骨轉移分級的升高，其血清腫瘤標志物水平均呈顯著上升的趨勢(P<0.05)，并與患者的骨轉移分級具有相關性(rs=0.859、0.602、0.661,P<0.05)，說明血清腫瘤標志物水平與乳腺癌骨轉移的病情進展和骨轉移程度具有相關性，可輔助全身骨顯像檢查作為評價乳腺癌骨轉移程度的指標；治療有效組患者治療后的血清腫瘤標志物水平均較治療前顯著降低(t=25.615、15.633、42.816,P<0.05)，而治療無效組患者的血清ALP水平則較治療前顯著升高(t=44.067，P<0.05)，且治療有效組患者治療后的3種血清腫瘤標志物水平均顯著低于治療無效組(t=9.972、12.454、8.297,P<0.05)，說明血清腫瘤標志物水平與乳腺癌骨轉移放療療效具有相關性，可輔助全身骨顯像檢查作為評價乳腺癌骨轉移放療療效的指標。

綜上所述，聯合應用全身骨顯像檢查和腫瘤標志物檢測可提高對于乳腺癌骨轉移的診斷靈敏度，腫瘤標志物水平可作為評價骨轉移程度和放療療效的輔助指標。

參考文獻

[1]王竹, 呂青, 王艷萍, 等.乳腺癌患者治療后妊娠的研究進展[J].重慶醫學, 2015, 44(19): 2688.

[2]李念, 續哲莉.乳腺癌易患基因1、2基因突變的研究進展[J].醫學綜述, 2015, 21(13): 2368.

[3]袁業偉, 孫治君.三陰性乳腺癌最新治療及研究進展[J].重慶醫學, 2015, 44(16): 2279.

[4]陳霞, 蘇磊, 桑劍鋒, 等.乳腺癌新輔助化療的研究進展[J].現代生物醫學進展, 2015, 15(15): 2989.

[5]姚勇偉, 劉云霞, 匡唐洪, 等.乳腺癌骨轉移的中西醫機制研究進展[J].浙江中西醫結合雜志, 2015, 25(2): 207.

[6]徐揚, 鄭文莉.乳腺癌骨轉移的治療進展[J].中國療養醫學, 2013, 22(8): 697.

[7]曾慧娟, 王少華.乳腺癌骨轉移分子機制研究進展[J].醫學研究生學報, 2015, 28(4): 432.

[8]于洋, 周立平.乳腺癌骨轉移分子機制的研究進展[J].現代腫瘤醫學, 2014, 22(3): 693.

[9]劉桂鳳.乳腺癌骨轉移的危險因素及放療效果分析[J].基層醫學論壇, 2015, 19(18): 2504.

[10]張紅云.乳腺癌骨轉移的綜合治療分析[J].中國當代醫藥, 2014, 21(35): 175.

[11]呂曉娟, 黃焰.乳腺癌腫瘤標志物新的研究進展[J].中國腫瘤臨床, 2012, 29(10): 745.

[12]聞麗香, 王麗麗, 蔡小琴.腫瘤標志物CEA、CA15-3檢測在乳腺癌診治中的意義[J].浙江中西醫結合雜志, 2015, 25(7): 698.

[13]李偉偉, 臧海峰, 俞靜, 等.超聲聯合CEA和CA15-3檢測對乳腺癌的診斷價值[J].現代生物醫學進展, 2015, 15(17): 3322.

[14]何小媚, 羅裕旋, 邱群芳, 等.血清骨堿性磷酸酶檢測與實體瘤骨轉移早期臨床診斷價值[J].齊齊哈爾醫學院學報, 2015, 36(7): 993.

[15]李殿波, 姜格寧.肺腫瘤標志物及堿性磷酸酶對肺癌骨轉移早期診斷的臨床意義[J].醫學綜述, 2015, 21(8): 1487.

[16]鄭飛波, 劉晚霞, 丁月云, 等.轉移性骨腫瘤的影像學診斷進展[J].實用醫學影像雜志, 2015, 16(3): 253.

[17]蔣炳辰.放射性核素顯像對骨轉移瘤診斷的現狀與進展[J].右江醫學, 2014, 42(3): 370.

[18]吉蘅山, 朱虹.應用PET/CT與單光子發射型計算機斷層儀診斷骨轉移瘤的研究進展[J].醫學研究生學報, 2013, 26(3): 310.

[19]張凱秀, 郝喜燕, 王芳, 等.18F-氟化鈉PET-CT顯像在惡性腫瘤骨轉移的臨床應用與進展[J].內蒙古醫科大學學報, 2014, 36(6): 555.

[20]蔣炳辰.放射性核素顯像對骨轉移瘤診斷的現狀與進展[J].右江醫學, 2014, 42(3): 370.

[21]董佳佳, 章斌, 鄧勝明, 等.全身骨顯像、腫瘤標志物及堿性磷酸酶在乳腺癌患者骨轉移中的臨床應用[J].標記免疫分析與臨床, 2015, 22(2): 81.

Clinical significance of whole-body bone scintigraphy combined with tumor markers detection in the diagnosis, the disease evaluation and the therapeutic effect assessment of radiotherapy for patients with breast cancer complicated with bone metastasis

NING Siqing, LI Zhaoyuan, LIU Zeng

(DepartmentofCancer,TheAffiliatedHospitalofMedicalCollegeofXiangyangUniversityofArtsandScience,XiangyangCentralHospital,Xiangyang,Hubei, 441021)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe and analyze the clinical significance of whole-body bone scintigraphy by single-photon emission computed tomography (SPECT) combined with tumor markers detection in the diagnosis, the disease evaluation and the therapeutic effect assessment of radiotherapy in patients with breast cancer complicated with bone metastasis. MethodsA total of 200 patients with breast cancer were selected. The whole-body bone scintigraphy by SPECT and the serum tumor markers of carbohydrate antigen 15-3 (CA15-3), cancer embryo antigen (CEA) and alkaline phosphatase (ALP) after surgery were detected. The patients complicated with bone metastasis were treated with radiotherapy, and the whole-body bone scintigraphy by SPECT and the serum tumor markers were reviewed. ResultsThe sensitivity of the combined detection of the three tumor markers in the diagnosis of breast cancer complicated with bone metastases was significantly higher than that of single detection (χ2=8.067, 12.079, 10.376, P<0.05), the sensitivity of whole-body bone scintigraphy by SPECT was significantly higher than that of combined detection or single detection of the three tumor markers (χ2=28.058, 34.842, 32.041, 6.512, P<0.05), and the sensitivity of combined detection of whole-body bone scintigraphy by SPECT and detection of three tumor markers was significantly higher than that of combined detection of the three tumor markers and the single detection of the three tumor markers or whole-body bone scintigraphy by SPECT (χ2=74.169, 83.557, 79.732, 38.922, 16.316, P<0.05). With the increasing grade of bone metastasis of breast cancer, the serum levels of tumor markers significantly increased (P<0.05), and were correlated with the grade of bone metastasis of the patients (rs=0.859, 0.602, 0.661, P<0.05). The serum tumor marker levels of the patients in the effective treatment group after the treatment decreased significantly when compared with those before the treatment (t=25.615, 15.633, 42.816, P<0.05), and were significantly lower than those in the ineffective treatment group (t=9.972, 12.454, 8.297, P<0.05). ConclusionCombined detection of whole-body bone scintigraphy and tumor marker can improve the diagnostic sensitivity of breast cancer complicated with bone metastasis. The tumor markers can be used as the auxiliary indexes to evaluate the degree of bone metastasis and the efficacy of radiotherapy.

KEYWORDS:single photon emission computed tomography; whole-body bone scintigraphy; glucose chain antigen 15-3; cancer embryo antigen; alkaline phosphatase; radiotherapy; diagnosis

中圖分類號:R 737.9

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)07-061-05

DOI:10.7619/jcmp.201607018

通信作者:劉曾, E-mail: 30878498@qq. com

收稿日期:2015-12-05