他克莫司治療兒童激素依賴型和耐藥型腎病綜合征的療效比較

李月蘭

(山東省聊城市陽谷縣婦幼保健院, 山東 陽谷, 252300)

?

他克莫司治療兒童激素依賴型和耐藥型腎病綜合征的療效比較

李月蘭

(山東省聊城市陽谷縣婦幼保健院, 山東 陽谷, 252300)

摘要:目的觀察和對比他克莫司在兒童激素依賴型腎病綜合征(SDNS)和激素耐藥型腎病綜合征(SRNS)治療中的療效和安全性。方法選取80例原發性腎病綜合征(PNS)患兒作為研究對象，根據疾病類型將其分為SDNS組61例和SRNS組19例。2組患兒均應用他克莫司聯合糖皮質激素進行治療，對2組患兒治療前和治療后4、8、12周的血尿生化指標、血脂指標和凝血纖溶指標進行檢測和比較；對2組患兒的療效、臨床有效率及不良反應情況進行觀察和比較。結果2組患兒的血尿生化指標、血脂指標、血漿纖維蛋白原和血漿D二聚體水平均于治療后4～12周較治療前顯著改善(q=2.736～9.048，P<0.05)，SDNS組患兒的療效顯著優于SRNS組(U=6.234，P<0.05)，但2組患兒的臨床有效率、血尿生化指標、血脂指標、凝血和纖溶指標及不良反應發生率的差異無統計學意義(χ2=0.004～0.514，F=0.352～0.907，P>0.05)。結論應用他克莫司聯合激素治療兒童PNS，可顯著改善患兒的臨床癥狀和體征。

關鍵詞:兒童; 腎病綜合征; 他克莫司; 激素耐藥; 療效觀察

腎病綜合征(NS)是由于腎小球濾過膜對血漿蛋白的通透性增高，大量血漿蛋白從尿中丟失而導致一種臨床綜合征，其病理過程包括著一系列的病理生理機制，而原發性腎病綜合征(PNS)則是兒科常見的泌尿系統疾病[1]，而且不同年齡段的PNS患兒具有不同的臨床表現，嬰幼兒期的NS發病急、水腫明顯、尿蛋白嚴重，高血壓和血尿比較少見，對激素治療比較敏感；學齡期發病的NS相對緩慢，水腫不明顯，高血壓和血尿較常見，對激素相對不敏感，學齡前期發病的患兒的臨床表現則介于上述兩者之間[2]。糖皮質激素是治療兒童NS的首選和基礎用藥，有10%～20%的患者可對激素治療產生耐藥[3]。臨床上根據患兒對糖皮質激素的反應程度將難治性NS分為激素耐藥型腎病綜合征(SRNS)和激素依賴型腎病綜合征(SDNS)。本研究針對他克莫司在兒童SRNS和SDNS治療中的療效進行了對比分析，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月—2014年12月本院兒科收治的PNS患兒80例作為研究對象，均符合中華醫學會兒科分會腎臟病學組2000年制訂的《小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療》中的PNS的相關診斷標準，均應用環孢素A(CsA)、環磷酰胺(CTX)、霉酚酸酯(MMF)等藥物或單純激素治療多個療程后未達滿意效果而停藥。其中男46例，女34例，患兒的年齡為2～8歲，平均年齡為(4.8±0.9)歲，單純型NS患兒為21例，腎炎型NS患兒為59例，患兒病程為4～46個月，中位病程為21個月。根據患兒的疾病類型進行分組，SDNS組患兒為61例，SRNS組患兒為19例。2組患兒在性別構成、年齡、病程等方面的差異均無統計學意義(P>0.05)。所有納入患兒的監護人均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案已通過本院倫理委員會審核通過。

1.2治療方法

2組患兒均于停用原治療方案后應用他克莫司聯合激素進行治療，他克莫司的給藥初始劑量為0.1～0.2 mg/(kg·d), 在用藥2周后，根據患者的血藥水平和尿蛋白水平進行劑量調整，保持他克莫司的血藥水平穩定于5～10 μg/L, 待患兒病情緩解并持續1個月后開始減少給藥量，治療療程為6～24個月。給藥方式均為口服2次/d, 均為飯前1 h服用。激素治療方案為：SDNS組患兒給予口服潑尼松片1.5～2.0 mg/(kg·d), SRNS組患兒給予口服潑尼松片l.0 mg/(kg·d), 待他克莫司達到有效治療血藥水平后減少給藥量，直到6個月后減為隔日口服5 mg的維持劑量，連續治療12個月后停藥。

1.3觀察指標和療效評價標準

對2組患兒應用他克莫司治療前和治療后第4、8、12周的尿蛋白排泄率(UAER)、血漿白蛋白(Alb)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血和尿β2微球蛋白(β2-MG)等血液尿液生化指標，總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白α(LP-α)等血脂指標及血凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血漿纖維蛋白原(Fib)、血漿D二聚體(D-D)等凝血纖溶指標進行檢測和比較；在應用他克莫司治療12周后，對2組患兒的臨床療效進行判定。標準為: ① 完全緩解：經治療，患兒的血尿生化指標及尿常規指標完全恢復正常。② 部分緩解：經治療，患兒的臨床癥狀和體征有所好轉，尿蛋白陽性檢查結果低于(3+)，UAER 低于<50 mg/(kg·24 h)。③ 無效：經治療，患兒的臨床癥狀和體征無好轉或出現惡化，當他克莫司血藥水平處于有效治療范圍時尿蛋白檢查結果仍高于(3+)。對2組患兒治療期間發生的不良反應情況進行觀察和比較。

1.4統計學方法

本研究所有數據均應用 SPSS 13.0統計學軟件包建立數據庫并進行統計學分析，計量資料均以均數±標準差的形式表示，治療前、后各時點觀察指標的比較重復測量數據的方差分析進行處理，組內兩兩比較應用SNK法(q法)進行處理，有等級關系的計數資料采用頻數表的秩和檢驗(Mann-Whitney U法)進行處理，無等級關系的計數資料應用卡方檢驗進行處理，均以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.12組患兒臨床療效的比較

SDNS組患兒的療效顯著優于SRNS組(U=6.234,P<0.05)，但2組患兒的臨床有效率差異無統計學意義(χ2=0.514,P>0.05)，見表1。

表1　2組患兒臨床療效的比較[n(%)]

與SRNS組比較, *P<0.05。

2.22組患兒治療前、后血尿生化指標的比較

重復測量數據的方差分析結果顯示，2組患兒的各項血尿生化指標的組間差異均無統計學意義(F=0.645～0.907,P>0.05)，而組內差異均有統計學意義(F=12.375～16.357,P<0.05)。2組患兒的各項血尿生化指標于治療后4周至12周均顯著改善，與治療前比較差異均有統計學意義(q=5.156～9.048,P<0.05)，見表2。

表2　2組患者治療前、后血尿生化指標的變化

與治療前比較, *P<0.05。

2.32組患兒治療前、后血脂指標的比較

重復測量數據的方差分析結果顯示，2組患兒的各項血脂指標的組間差異均無統計學意義(F=0.352～0.537,P>0.05)，而組內差異均有統計學意義(F=7.453～9.367,P<0.05)。2組患兒的各項血脂指標于治療后4周至12周均顯著改善，與治療前比較差異均有統計學意義(q=2.861～4.577,P<0.05)，見表3。

表3　2組患者治療前、后血脂指標的變化

與治療前比較, *P<0.05。

2.42組患兒治療前、后的凝血、纖溶指標的比較

重復測量數據的方差分析結果顯示，2組患兒的各項凝血、纖溶指標的組間差異均無統計學意義(F=0.417～0.733,P>0.05)，PT、APTT的組內差異無統計學意義(F=0.402、0.606,P>0.05)，而Fib和D-D的組內差異均有統計學意義(F=5.106、4.208,P<0.05)。2組患兒的Fib和D-D水平于治療后4周至12周均顯著改善，與治療前比較差異均有統計學意義(q=2.736～4.201,P<0.05)，見表4。

表4　2組患兒治療前、后的凝血、纖溶指標的比較

與治療前比較, *P<0.05。

2.52組患兒不良反應情況的比較

2組患兒治療期間的各項不良反應的發生率和總發生率的差異均無統計學意義(χ2=0.514、0.004、0.158、0.461,P>0.05)，見表5。

表5　2組患兒不良反應情況的比較[n(%)]

3討論

兒童PNS的典型臨床表現為大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高膽固醇血癥和不同程度的浮腫。根據PS患兒對激素治療是否敏感及尿蛋白轉陰情況，臨床上將PNS分為頻復發型(FRNS)、SDNS和SRNS。臨床研究結果顯示，有80%～90%的PNS患兒經初始激素治療即可獲完全緩解，但有76%～93%的患兒會出現復發，并超過半數的SRNS患兒會在10年內發展為終末期腎病(ESRD)[4]。激素治療是針對PNS患兒的基礎治療方案，但是單純的長期激素治療不僅效果欠佳、不良反應顯著，而且患兒的治療依從性也不高。有研究結果[5]顯示，欠缺疾病知識、醫患溝通不充分、擔心藥物副反應、缺少庭家支持等因素均可對患兒的治療依從性產生影響，復雜的影響因素和較大的個體差異使激素治療的效果也具有顯著差異。SRNS的發生機制十分復雜而且尚未完全闡明，研究者從病理類型、免疫因素、脂類因素等多個方面進行了大量的研究。相關臨床研究[6]證實，SRNS患兒的腎組織病理類型主要為系膜增生性腎小球腎炎、局灶節段性腎小球硬化等，患兒出現血尿的概率較大、蛋白尿持續時間長，預后較差，而且局灶節段性腎小球硬化的SRNS患兒的預后要明顯差于系膜增生性腎小球腎炎的SRNS患兒。因此，臨床醫生應高度關注PNS患兒的耐藥情況和病理類型，及時采取有效的治療措施，以達到改善患兒預后的目的。

發生在兒童的難治性NS是導致兒童ESRD的主要原因之一，針對該類患者的臨床治療也是一項棘手的臨床問題。CsA、CTX、他克莫司、嗎替麥考酚酯、來氟米特、利妥昔單抗等均是近年來用于難治性NS治療的免疫抑制劑，其應用極大改善了該類患兒的預后[7]。FK506結合蛋白12(FK506 12)是FK506結合蛋白的重要成員，近年來的研究[8]證實，FK506 12參與了自身免疫疾病和移植器官免疫排斥等多種病理生理過程，他克莫司、雷帕霉素和子囊霉素是FKBP 12的3個天然存在的大環內酯類配體，均對FKBP 12有一定的親和力，其中，他克莫司已經作為藥物應用于臨床。他克莫司是從鏈霉菌屬中分離出的一種新型強效免疫抑制藥，與CsA同屬于鈣調磷酸酶抑制藥家族[9]。他克莫司主要通過抑制IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IFN-γ、TNF-α、GM-CSF等T細胞活化相關細胞因子的轉錄和IL-2、IL-7等受體的表達來發揮免疫抑制作用。實驗[10]顯示，他克莫司在預防及治療器官移植排斥反應方面效果顯著，而且其主要不良反應僅為神經毒性、高血壓、糖尿病、牙齦增生等輕度不良反應。由于具有更好的免疫抑制作用和肝腎安全性，他克莫司正逐漸取代CsA成為器官移植患者術后的首選免疫抑制藥。美國器官移植分享網絡顯示，目前肝移植術后1年時接受他克莫司治療的患者比例由1995年的60%上升到2012年的90%。美國腎臟數據系統顯示，腎移植后接受他克莫司治療的患者比例由1995年的5%上升到2011年的90%。他克莫司已成為臨床指南推薦的肝移植和腎移植術后首選的核心基礎免疫抑制劑。

在兒童PNS治療中，他克莫司同樣也發揮著重要的作用，根據一項針對自2003—2013年的報告了完全緩解率、治療失敗率、治療12個月復發率及不良反應的6篇高質量中英文文獻的循證醫學研究，與應用CTX相比，他克莫司可降低治療失敗率及復發率，與應用CsA相比，他克莫司可降低治療失敗率，與應用潑尼松相比，他克莫司可提高完全緩解率并降低治療失敗率，而他克莫司較CTX不良反應率更低[11]。本研究結果顯示，2組患兒的血尿生化指標、血脂指標、Fib和D-D水平均于治療后4周至12周較治療前顯著改善(q=2.736～9.048,P<0.05)，SDNS組患兒的療效略優于SRNS組(U=6.234,P<0.05)，但2組患兒的臨床有效率、血尿生化指標、血脂指標、凝血和纖溶指標及不良反應發生率的差異無統計學意義(χ2=0.004～0.514,F=0.352～0.907,P>0.05)，說明應用他克莫司聯合激素治療兒童PNS，可顯著改善患者的臨床癥狀和體征，具有顯著的療效，該治療方案對于SDNS的療效在一定

程度上優于SRNS，但在治療有效率、臨床癥狀變化及不良反應等方面的差異并不顯著。本研究結果證實，他克莫司聯合激素的治療方案可顯著降低PNS患兒的血漿D-D水平，研究結果[12]顯示，兒童PNS患兒的血漿D-D水平與24 h尿蛋白定量、血清白蛋白水平等腎組織損害指標均具有相關性，可以作為NS患兒病情嚴重程度的參考依據，因此，血漿D-D水平的降低也反映了該治療方案的顯著作用。值得指出的是，PNS患兒對他克莫司的反應存在著較大個體間差異，越來越多的研究[13-14]發現，CYP3A4、CYP3A5酶、MDRl單倍型、IL-10、PXR及P-糖蛋白等基因多態性可以影響他克莫司的藥代和藥效，進而影響患兒的個體反應，而且他克莫司與其他臨床常用藥物也存在藥動學、藥效學等一系列相互作用，從而使藥物血藥濃度或免疫抑制作用發生改變。因此，在將他克莫司與各種藥物進行聯合應用時，臨床醫生應盡量避免有害相互作用的產生，注意用藥的安全性[15]。

參考文獻

[1]張碧麗, 劉濤.兒童激素耐藥型腎病綜合征的研究進展[J].天津醫藥, 2013, 41(3): 274.

[2]王雅楠, 慕艷宏.不同年齡兒童腎病綜合征的臨床特征[J].安徽醫藥, 2013, 17(5): 810.

[3]張秀敏, 李宇寧.糖皮質激素受體與兒童激素耐藥型腎病綜合征研究進展[J].中國小兒急救醫學, 2013, 20(6): 647.

[4]許云鵬, 郭艷芳.兒童難治性腎病綜合征的治療進展[J].中華臨床醫師雜志: 電子版, 2014, 8(23): 97.

[5]師和娣.影響兒童腎病綜合征激素治療依從性相關因素臨床分析[J].基層醫學論壇, 2014, 18(32): 4371.

[6]陳海燕, 李秋, 馬葉.兒童激素耐藥型腎病綜合征臨床病理及預后分析[J].重慶醫學, 2014, 43(30): 4025.

[7]楊喬煥, 高巖.免疫抑制劑在兒童難治性腎病綜合征的應用進展[J].國際兒科學雜志, 2014, 41(3): 281.

[8]劉菲, 魏繼福, 孟玲, 等.大環內酯類免疫抑制劑的研究進展[J].藥學與臨床研究, 2014, 22(1): 61.

[9]歐陽萌, 辛華雯.他克莫司的藥物基因組學研究進展[J].中國藥師, 2013, 16(12): 1785.

[10]楊夢, 左笑叢, 汪江林, 等.他克莫司藥效學研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學, 2014, 19(1): 90.

[11]張秀敏, 李宇寧, 李衛國, 等.他克莫司治療兒童難治性腎病綜合征Meta分析[J].中國小兒急救醫學, 2014, 21(5): 271.

[12]丁立, 林雪峰, 王忠, 等.兒童腎病綜合征D-二聚體變化相關因素分析[J].南通大學學報: 醫學版, 2014, 34(1): 60.

[13]陳有娥.CYP3A4, CYP3A5, MDR1基因多態性與他克莫司個體間差異相關性的研究進展[J].中國醫藥指南, 2013, 11(14): 71.

[14]陳錦珊, 張燕青.基因多態性與腎移植患者他克莫司個體化治療研究進展[J].中國醫院用藥評價與分析, 2012, 12(9): 780.

[15]王志宏, 劉蕾.他克莫司的藥物相互作用研究進展[J].臨床合理用藥雜志, 2011, 4(1): 117.

Effect comparison of tacrolimus in treatment of children with steroid dependent nephrotic syndrome or steroid resistant nephrotic syndrome

LI Yuelan

(MaternalandChildHealthCareHospitalofYangguCounty,Yanggu,Shandong, 252300)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe and compare the therapeutic effect of tacrolimus on the treatment of children with steroid dependent nephrotic syndrome (SDNS) or steroid resistant nephrotic syndrome (SRNS). MethodsEighty children with primary nephrotic syndrome (PNS) were selected as the research objects and divided into the SDNS group (n=61) and the SRNS group (n=19) according to the type of the disease. The children in the two groups were treated with tacrolimus and glucocorticoid therapy. The blood and urine biochemical indexes, the blood lipid indexes, the blood coagulation and fibrinolysis indexes of the children in the two groups before the treatment and 4(th), 8(th) and 12(th) weeks after the treatment were detected and compared. Therapeutic effects, the clinical efficacy and the adverse events of the children in the two groups were observed and compared. ResultsThe blood and urine biochemical indexes, the blood lipid indexes, the plasma fibrinogen and the plasma D dimer levels of children in the two groups from 4(th) to 12(th) week after the treatment improved significantly when compared with those before the treatment (q=2.736～9.048, P<0.05). The therapeutic effect of the children in the SDNS group was significantly better than that of the SRNS group (U=6.234, P<0.05), but there were no significant differences in the clinical efficacy, the blood and urine biochemical indexes, the blood lipid indexes, and the incidences of adverse events between the two groups (χ2=0.004～0.514, F=0.352～0.907, P>0.05). ConclusionApplication of tacrolimus combined with glucocorticoid in the treatment of children with PNS can significantly improve the clinical symptoms and signs of the children.

KEYWORDS:children; nephrotic syndrome; tacrolimus; steroid resistant; effect observation

中圖分類號:R 692

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)07-109-04

DOI:10.7619/jcmp.201607032

收稿日期:2015-12-06