異種移植的中國突破

李永華

“我終于可以吃一頓飽飯了。”32歲的馬振達（為保護患者隱私，此為化名）難掩其興奮之情。為了吃頓飽飯，身患I型糖尿病的他已經苦苦等了6年。

而為了這一天，從1996年開始異種移植研究的中南大學湘雅三醫院王維教授已等了20年。2015年10月15日，他成功地將醫用供體豬的胰島細胞移植到馬振達身上，基本重建了馬振達本已喪失的胰島功能。

2016年4月15日，湖南省衛計委組織的中期評審認為，中南大學湘雅三醫院異種胰島移植臨床研究結果達到國際領先水平，同意繼續擴大樣本進行下階段研究，并將合并有胰島功能衰竭的Ⅱ型糖尿病納入異種新生豬胰島移植臨床研究范圍。

在王維的設想中，異種移植不單是以豬胰島細胞根治糖尿病，其更大的夢想是工業化、標準化生產移植用器官，實現如腎臟、心臟這樣的大型器官移植，使之成為人類眾多惡性疾病的終極解決方案。

耗時20年，尋找“救命神豬”

2010年年底，春節即將來臨。正在廣東虎門打工的馬振達突發不適，精神不濟，手腳無力，體重驟降30斤。

數月后，馬振達被確診為I型糖尿病，其身體失去胰島功能，只能靠大劑量注射胰島素來降低血糖。

王維介紹，大眾熟悉的是Ⅱ型糖尿病，發病慢，可以口服藥物或者注射胰島素緩解癥狀。I型糖尿病來勢很猛，人體胰島功能壞掉，血糖波動劇烈，危及生命，缺乏有效的治療方法。

經過數年的多種常規治療后，馬振達說：“我絕望了，就怕孩子還沒養大，自己就死了。”

2013年，馬振達第一次在湘雅三醫院聽說可通過異種移植治好他的病。然而，此時的王維正在養豬，一頭可以提供胰島細胞的豬。馬振達只能等這頭救命豬。

王維介紹，“豬和人類一起生活了幾千年，沒有嚴重的、不可避免的共患疾病。它的器官與細胞，與人的相應器官、細胞在結構、功能上幾乎完全一致。豬是目前發現最適合為異種移植提供器官的物種。”

然而，要找到一頭真正的“救命神豬”并不容易。1996年，湘雅三醫院細胞移植與基因治療中心的王維團隊開始其尋豬之旅。

2012年，亞洲首家、世界第二家醫用級動物供體培育中心在湖南省寧鄉縣啟動，標志著我國異種移植治療糖尿病基礎建設已跨入世界頂尖行列。

異種移植最大的危險來自豬內源性逆轉錄病毒。這是一種在豬體內正常存在的病毒，且病毒基因根植于豬的種群基因庫中，通過常規手段難以去除。

為此，王維必須找到一種缺失內源性逆轉錄病毒C的豬。他解釋道，“按照世界衛生組織（WHO）的規定，沒有病毒C，移植后就不會發生豬病毒感染人的風險。”

王維四處篩查全國各類豬種，歷時3年，王維最終確定了兩種無內源性逆轉錄病毒的豬種;再通過近10年的近交培育，最后留下一個遺傳表現穩定的豬種。

供體來源確定后，更重要的是研究規范。早在1999年，王維團隊就獲得衛生部對豬胰島異種移植治療糖尿病臨床研究的批準，成為國際上第一個被政府正式批準的異種移植臨床研究，其研究結果受到世界衛生組織的持續關注。

2008年 ，世界衛生組織給中國衛生部的傳真稱“中南大學團隊對糖尿病患者進行了豬胰島異種移植的先驅性研究，療效顯著”，建議由王維團隊主持制定全球異種移植臨床研究規范。

當年11月，世界衛生組織在長沙召開了全球異種移植臨床研究規范研討會，會議通過了《國際異種移植臨床研究規范》，即“長沙宣言”，標志著異種移植研究從實驗室研究進入臨床病人治療階段。

在王維團隊前面，還有另一只攔路虎，那就是免疫排斥反應。王維團隊的應對策略是“調教”人體內的免疫細胞。

2015年10月15日，馬振達接受豬胰島細胞移植手術。“說是手術，其實看起來和輸液差不多，從頸部靜脈用一根極細的導管，把豬胰島細胞輸進去就行了。”王維介紹。

2015年12月25日，馬振達出院。經過4個多月的觀察，馬振達胰島素減量80.5%，糖化血紅蛋白已經完全恢復正常。2016年4月17日，他笑著說自己準備重回廣東打工，“以前吃一根玉米棒子就是高血糖，現在吃飽飯了還可以來根香蕉。”

資本接力，

異種移植的產業風口

怎樣保證供體的安全穩定，怎樣提取胰島細胞，怎樣做手術，這些科研上的難題都已經一一解決。“但是，再往前走就寸步難行了，因為我們無法保證供體豬的穩定供應，這需要大量的投資。”王維說。

2008年以前，王維并未考慮過這個問題，“技術思維和產業思維是兩碼事。”

2008年的“長沙宣言”徹底改變了王維的想法。WHO在“長沙宣言”中指出，異種移植將是新興產業，要為移植患者提供產業化標準的高質量細胞、組織和器官制品，使需要移植治療的患者不受供體數量和時間的限制。

世界衛生組織同時明確了生產異種移植用無指定病原體（Designated Pathogen Free，DPF）豬的標準，相當于給出了一張產品質量檢驗說明書。

然而，王維對產業化仍然一頭霧水：“全世界都不知道怎樣像制藥一樣養豬，從養豬場應該怎么建設，怎么管理，到怎樣保證供體豬的安全，都是一片空白。”

王維的老師幫了他。諾貝爾生理醫學獎評審委員會前主席、瑞典卡羅林斯卡醫學院卡爾·格羅斯教授為他的關門弟子設計了整個異種移植的研究路線圖。

湘雅三醫院黨委書記吳希林表示，“卡爾教授是我們應該特別感謝的一個人。從2006年直到2014年去世前，作為中南大學客座教授，他一直擔任王維教授團隊的顧問，從基礎研究、臨床前研究到臨床研究，從技術開發到倫理規范，我們都是按他定的戰略方向在做。”

接下來，輪到資本上場。

2008年，中南大學引進投資人，成立湖南賽諾生物科技股份有限公司（下稱“賽諾生物”），摸著石頭前進。到2011年底，因看不到盈利前景，第一個投資人黯然退出。劉斌接盤。

“以前，我是做醫藥流通的，對異種移植并不了解。一個猛子扎進來，撲騰撲騰這么幾年，到現在竟然還沒淹死。”賽諾生物現任董事長劉斌想想有些后怕，“后來才發現，咨詢的專家越多，反對的聲音也就越多。”

投入4000多萬元后，賽諾生物于2012年底在長沙建成除美國之外的全球第二家醫用級（DPF）供體豬培育中心。“這讓我們看到了中國異種移植產業化突破的希望。”悉尼大學移植與腎病研究中心移植免疫首席科學家易受南告訴《中國經濟周刊》。

然而，“接盤俠”劉斌3年后也感到難以為繼。“沒有利潤，只有持續的投入，走得很艱難。”劉斌感慨。

資料顯示，賽諾生物2015年1—8月、2014年度、2013年度營業收入分別為8.54萬元、117.65萬元、14.56萬元;凈利潤分別為-319.32萬元、-290.40萬元、-313.22萬元。

劉斌運氣不壞。隨著研發進程的加速，更多的資本嗅到了產業風口吹來的香味。2015年4月，賽諾生物估值2億元，獲得A輪融資2000萬元。

劉斌樂觀地預計，如果2017年能順利通過國家衛計委多學科鑒定，賽諾生物就可以將豬胰島細胞治療糖尿病手術申報三類醫療技術，正式走向市場。

這將是一個巨大的市場，哪怕一年完成10000例病例，也意味著數十億元的收入。

在胰島細胞移植之外，劉斌有著更大的野心，“供體中心的豬神經細胞移植治療帕金森癥已經獲得臨床數據，角膜移植和皮膚移植的技術也已經成熟。更加長遠的目標是器官移植，到那個時候，一個病人如果要移植腎，隨時下單，我們就可以隨時供貨，就是流程化、標準化生產。”