胃腸道間質瘤治療的策略探討

潘獻柱

摘 要：胃腸道間質瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST）是起源于胃腸道原始間質干細胞，具有惡性潛能的并呈非定向分化的間葉腫瘤，約占消化道腫瘤2.2%，年發病率為1～2/10萬，20%～30%為惡性，主要發病人群在50～70歲，中位年齡為58歲，男性稍多于女性[1]。多發于胃和小腸。目前臨床診斷多采用2002年美國國立癌癥研究院和國立衛生研究院會同哈佛醫學院等研究機構制定的標準：根據GIST的最大直徑和細胞核分裂數將其分為：極低度危險、低度危險、中度危險和高度危險4類[2]。GIST的治療臨床目前尚無統一的方案，該文探討了不同臨床分期GIST的治療策略。

關鍵詞：胃腸道 腫瘤 策略

中圖分類號：R730 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2016）03（c）-0131-02

1 手術治療

GIST首選外科手術切除，手術盡量達到R0切除，行非接觸性手術切除，謹防瘤體破潰，術中遵循無瘤操作原則[3]。腹腔鏡手術易引起瘤體破裂而造成腹腔種植，所以不推薦常規應用。如果腫瘤直徑≤5 cm，可以考慮采用腹腔鏡切除。GIST很少發生淋巴結轉移，通常不做常規淋巴結清掃。術后切緣陽性者應繼續采用分子靶向藥物治療。

局限性GIST可直接進行手術切除，術中應避免腫瘤破裂和播散；不能完整切除者通常使用伊馬替尼治療后再行手術；復發或轉移性GIST應區別處理：（1）能夠完全切除但手術風險不大者，應手術切除并輔助藥物治療；（2）分子靶向藥物治療有效的腫瘤穩定維持者，可嘗試切除全部病灶；（3）局限性進展僅有少數病灶者，可手術切除身體狀況良好的患者的進展病灶，并盡可能多的切除轉移灶，達到高效減瘤；（4）采用藥物治療后，仍然廣泛進展和轉移的GIST，一般不再手術治療；（5）身體耐受患者可姑息手術減瘤，改善生活質量[4]。

2 藥物治療

2.1 甲磺酸伊馬替尼治療

伊馬替尼（格列衛）是第一代選擇性kit酪氨酸激酶受體抑制劑，其能抑制融合蛋白，是第一個臨床治療惡性腫瘤的信號轉導抑制劑。其主要作用靶點為kit和PDGFR受體，能明顯抑制kit酪氨酸激酶的活性，選擇性地阻斷受體的活化，從而抑制腫瘤細胞增殖和誘導細胞凋亡。在治療GIST的臨床試驗中產生高達83%的總臨床收益率，隨后被迅速用于GIST的治療。美國FDA報道：400 mg/d或600 mg/d的劑量能使腫瘤緩解率達38%～54%[5]。國內也報道了伊馬替尼對高度惡性傾向的胃腸道間質瘤有預防、減少和推遲術后復發或轉移的療效[8]。目前，伊馬替尼被廣泛用于GIST的術前治療、術后輔助治療和不可切除或復發的進展期GIST的治療。kit突變位點不同與伊馬替尼治療反應率和無進展生存時間有關，大多數kit第11外顯子突變的GIST對400 mg/d伊馬替尼治療有反應，而kit第9外顯子突變則需要800 mg/d伊馬替尼。幾乎所有經伊馬替尼治療的病例，最終都將產生耐藥而導致疾病進展。另外，高昂的價格也限制了伊馬替尼的廣泛使用。

2.2 舒尼替尼治療

舒尼替尼2006年獲批準用于二線治療對伊馬替尼耐藥或難以耐受伊馬替尼不良反應的GIST患者。作為多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑，可抑制kit、PDGFRs、血管內皮生長因子受體（VEGFRs）1～3等靶點。Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗顯示，舒尼替尼具有抑制伊馬替尼耐藥GIST生長的作用[6]。不論kit和PDGFRA原發或繼發突變類型，舒尼替尼對所有經伊馬替尼治療的GIST均有效，舒尼替尼可有效延長至疾病進展時間。但kit和PDGFRA的突變類型可影響舒尼替尼的治療效果。SWOG S0033試驗結果顯示，舒尼替尼對原發kit第9外顯子突變、kit/PDGFRA野生型及繼發kit第13和14外顯子突變GIST治療效果明顯，結構生物學顯示，這些突變導致kit激酶出現空間位阻，影響了伊馬替尼與之結合。因V654A突變和T6701突變而發生伊馬替尼繼發耐藥的GIST，對舒尼替尼非常敏感。但舒尼替尼對kit第17外顯子突變GIST患者的療效較差，提示這一突變位點的GIST對伊馬替尼和舒尼替尼均耐藥。如腫瘤對舒尼替尼耐藥，可考慮試用達沙替尼、尼洛替尼等新一代分子靶向治療藥物[7]。

GIST的侵襲性和腫瘤部位、大小、核分裂像、腫瘤術中是否完整切除等因素密切相關，但目前無統一的預后標準。手術和伊馬替尼成為了治療GIST的兩大支柱，挽救了無數生命，但復發和耐藥極大地影響了治療效果。現今，腫瘤治療已邁向分子靶向治療時代，應用酪氨酸激酶受體抑制劑治療有效的開創性研究，為GIST的治療帶來了前所未有的突破。然而，分子靶向治療的問題也如約而至，如何解決GIST治療中的耐藥現象成為了當前研究的熱點。隨著人們對腫瘤本質的不斷探索和腫瘤分子靶向治療的廣泛應用，GIST的治療一定會取得突破。

參考文獻

[1] Stanley R.Hamilton.WHO腫瘤病理學及遺傳學分類（消化系統疾病）[M].北京：人民衛生出版社，2005.

[2] Fletch CD，Berman JJ，Corless C，et al.Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors：a consensusa pproach[J].Hum Pathol，2002，33（5）：459-465.

[3] 曹暉，汪 明.胃腸道間質瘤的規范化治療[J].中華消化外科雜志，2011，10（6）：504-407.

[4] CSCO胃腸道間質瘤專家委員會.中國胃腸道間質瘤診斷治療共識（2013） [J].臨床腫瘤學雜志，2013，18（11）：1025-1030.

[5] Joensuu H，Eriksson M，Hartmann J，et al.Twelve versus 36 months of adjuvant imatinib （IM） as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence：final results of a randomized trial （SSGXVIII/AIO）.Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting and Exposition； June 3-7，2011；Chicago，Illinois.Abstract LBA1.

[6] 姜小平、吳群、劉德波，等.舒尼替尼治療伊馬替尼耐藥晚期胃間質瘤例[J].臨床軍醫雜志.2014，42（10）：1082-1083.

[7] Kim DW，Goh YT，Hsiao HH，et al.Clinical profile of dasatinib in Asian and non-Asian patients with chronic myeloid leukemia[J].Int J Hematol，2009，89（5）：664-672.