非小細胞肺癌的免疫治療

王紫潤 戈偉

[摘要] 肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌占所有肺癌的85%。雖然靶向治療使部分晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者獲益，仍需要新的治療方法來針對NSCLC。免疫治療在黑色素瘤及腎細胞癌中的突出效果，使其成為腫瘤治療的一種新方法。免疫檢查點抑制劑和腫瘤疫苗的研究數據表明，免疫治療在肺癌治療中有很大的前景。

[關鍵詞] 非小細胞肺癌；免疫治療；免疫檢查點；腫瘤疫苗

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）03（b）-0044-04

[Abstract] Lung cancer is one of the most common malignancies worldwide， with more than 85% of cases diagnosed non-small cell lung cancer. Although targeted therapy has led to a significant benefit in a selected group of patients with NSCLC， novel therapeutic approaches are needed. Immunotherapy， which has acquired outstanding efficacy in melanoma and renal cell carcinoma， has been a new method for tumor therapy recently. The data from study of immune checkpoint inhibitors and tumor vaccines suggestes that immunotherapy has a great potential in the treatment of lung cancer.

[Key words] Non-small cell lung cancer； Immunotherapy； Checkpoint inhibitors； Cancer vaccines

肺癌是死亡率最高的惡性腫瘤，轉移性肺癌的5年生存率低于5%[1]。腫瘤免疫療法是繼手術、化療、放療和靶向治療之后出現的一種新型的治療方法，被稱為癌癥治療的第五大療法。它是通過免疫介導殺傷腫瘤細胞的一種治療方法，其意在通過增強機體的免疫反應或利用各種方法刺激機體免疫系統反應來抵抗腫瘤細胞[2]。近年來，隨著免疫治療的不斷發展，取得了許多令人鼓舞的研究成果。本文將全面闡述近年來有關非小細胞肺癌免疫治療方面的研究進展。

1 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點是通過調節免疫反應來維持自身耐受并保護周圍組織的免疫抑制性通路，腫瘤細胞利用這一特性逃避免疫細胞的攻擊[3]。目前肺癌中研究最廣泛的兩個免疫檢查靶點即細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）和程序性死亡（PD-1）受體。

1.1 CTLA-4

T細胞的活化受多種信號因子的調節。T細胞表面的CD28分子與APCs表面的CD80/CD86發生特異性集合，激活T細胞發揮殺傷腫瘤的效應。但是，T細胞激活后表面高表達的CTLA-4與CD80/CD86結合，阻斷T細胞的進一步活化[4]。2011年針對此靶點的藥物Ipilimumab獲得FDA的批準應用于臨床治療晚期黑色素瘤。Ipilimumab是可與CTLA-4特異性結合的單克隆抗體，能夠有效防止CTLA-4與相應配體結合，使腫瘤對相關抗原產生快速的免疫應答[5]。

Salvi等[6]對81名Ⅰ～Ⅲ期非小細胞肺癌（NSCLC）患者進行分析發現在非鱗狀上皮組織中CTLA-4過表達，且其表達水平與腫瘤患者預后有一定的關系。Lynch 等[7]對204名患者進行研究發現晚期應用Ipilimumab聯合紫杉醇和卡鉑可提高NSCLC患者的irPFS和PFS，OS改善無統計學意義。但在亞組分析中發現，鱗癌患者的OS更長，這促進了Ipilimumab在NSCLC中應用的進一步研究。Golden等[8]對一名64歲、有吸煙史的高加索男性肺癌患者應用Ipilimumab聯合局部放療進行治療，發現不僅肺部局部腫塊得以控制，遠處轉移（肝和骨）也得到驚人的控制，這個案例為放療聯合免疫治療可能有助于提高晚期轉移性腫瘤患者的預后提供了支持。

1.2 PD-1

PD-1是由PDCD1基因編碼的1型跨膜蛋白，是T細胞表面重要的抑制性受體。PD-1的配體有PD-L1和PD-L2[9]。受到T細胞攻擊的腫瘤細胞高表達PD-L1和PD-L2，并與T細胞上的PD-1受體結合，抑制T細胞的活化，阻礙T細胞對腫瘤的抑制效應，誘導免疫逃逸。目前有關PD1/PD-L1通路的研究主要包括兩個方面：一類是與T細胞上的PD-1受體結合，從而抑制腫瘤細胞上的PD-LI與之結合，即PD-1抗體；另一類是抑制腫瘤細胞表面PD-L1蛋白的表達，即PD-L1抗體。在NSCLC中，目前研究的PD-1抗體主要包括nivolumab、pembrolizumab；PD-L1抗體主要包括BMS-936559 （MDX1105）、MEDI4736、MPDL3280A。

Nivolumab（BMS-936558、ONO-4538）是完全的人IgG4單克隆抗體，是針對PD-1免疫檢查點的抑制劑，其主要通過干擾PD-1介導的信號通路，恢復T細胞的抗腫瘤免疫效應。Ⅰ期臨床研究發現Nivolumab治療晚期NSCLC（129例）的mOS為9.9個月、RR為17%、中位持續反應時間（DOR）為17個月，總體耐受性較好，3/4級不良反應發生率為14%[10]。Borghaei等[11]比較了Nivolumab和多西他賽對以鉑類為基礎化療中或化療后仍進展的非鱗狀NSCLC患者的療效，發現經鉑類為基礎的化療仍進展的晚期非鱗狀NSCLC患者，應用Nivolumab治療較多西他賽患者OS獲益更多（12.2比9.4個月）（P=0.002）。隨后Brahmer等[12]比較了Nivolumab和多西他賽對以鉑類為基礎化療中或化療后仍進展的晚期鱗狀NSCLC患者的療效（272名），與多西他賽組比較，Nivolumab組的OS改善更加顯著（9.2比6.0個月），且差異有統計學意義。基于以上研究，Nivolumab于2015年3月獲得美國FDA批準應用于治療在經鉑類為基礎化療期間或化療后發生疾病進展的轉移性NSCLC。

Pembrolizumab（MK-3475，lambrolizumab）是高選擇性抗PD-1的人單克隆抗體。Ⅰ期臨床試驗表明pembrolizumab治療NSCLC患者常見的不良反應是疲勞、皮膚瘙癢和食欲下降，與用藥劑量和方案無顯著聯系，mPFS為3.7個月，mOS為12.0個月。值得關注的是，在至少50%腫瘤患者中PD-L1的表達與pembrolizumab提高療效相關[13]。

目前處于臨床試驗中的PD-L1抗體在治療NSCLC的亞組分析中ORR從10%（5/49）到23%（12/53），研究者發現既往吸煙或正在吸煙的NSCLC患者對MPDL3280A的治療反應較從未吸煙患者好（42%比10%，P=0.4229）[14-15]。此外，MPDL3280A治療反應與腫瘤浸潤的免疫細胞表面的PD-L1表達水平相關（P=0.015）[15]。MEDI4736是能與PD-LI特異性結合阻止其與PD-1和CD80結合的人IgG1抗體，在NSCLC的亞組分析中ORR為16%（9/58），12周時DCR為35%[16]。

2 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是通過激活人體的免疫細胞特異性地攻擊癌細胞。目前已研發出多種針對NSCLC的疫苗，并進行了大量的臨床試驗。但在Ⅲ期臨床試驗中的效果不佳，這可能與腫瘤細胞復雜的免疫逃逸和免疫耐受機制相關。

L-BLP25是針對MUC1的脂質體疫苗，可激發機體產生抗原特異性T細胞免疫應答。Ⅰ期臨床試驗發現低劑量和高劑量組患者的mOS分別為5.4個月和14.6個月，總體耐受性較好[17]。隨后一項ⅡB期臨床試驗發現與單純接受最佳支持治療（BSC）相比，L-BLP25聯合BSC的mOS延長了4.2個月（17.2比13.0個月），3年生存率提高了14%（31比17%），且未觀察到明顯不良反應[18-19]。然而，一項評估L-BLP25作為維持治療對手術不可切除的NSCLC患者生存期影響的Ⅲ期隨機雙盲臨床試驗（START）結果顯示雖然L-BLP25治療組的mOS較安慰劑組延長，但差異無統計學意義（P=0.123）。不過亞組分析發現對既往接受過同步放化療的患者，L-BLP25治療組的mOS較安慰劑組延長（30.8比20.6個月），且差異有統計學意義，這一結果需要進一步的研究來證實[20]。

TG4010是一種攜帶MUC1和IL-2的cDNA的重組病毒疫苗[21]。Ⅰ期臨床試驗發現在接受TG4010治療的3例NSCLC患者中有1例表現出顯著療效，且不良反應可耐受[22]。隨后進行的Ⅱ期臨床試驗發現TG4010聯合一線化療（順鉑+長春瑞濱）治療晚期NSCLC較單用TG4010組的mOS延長（14.9比12.7個月）[23]。Quoix等[24]進行的ⅡB期臨床試驗結果顯示進一步證實了TG4010可增加晚期NSCLC化療的療效，TG4010聯合化療組的6個月PFS較單純化療（GP方案）組有所提高（43.2%比35.1%）。

MAGE-A3抗原特異性免疫治療（ASCI）是由重組融合蛋白（MAGE-A3和流感嗜血桿菌D蛋白）和免疫增強輔助系統共同構成。一項評價MAGE-A3輔助治療可完全切除且MAGE表達陽性的ⅠB/Ⅱ期NSCLC患者療效的隨機雙盲Ⅱ期臨床試驗結果顯示，與安慰劑組比較可發現MAGE-A3組治療的有利趨勢，但差異無統計學意義[25]。隨后的一項Ⅲ期臨床試驗（MAGRIT）結果卻表明MAGE-A3治療并未延長MAGE陽性NSCLC患者的DFS[26]。

Belagenpumatucel-L是由4種肺癌細胞株培育出的同種異系細胞疫苗，可促進局部免疫反應，抑制TGF-β2的活性[27]。在Ⅱ期臨床試驗中發現接種Belagenpumatucel-L疫苗的細胞數量與患者生存率相關，mOS為14.5個月，5年生存率為20%，藥物耐受性較好[28]。然而，隨后開展的STOP研究發現Belagenpumatucel-L并不能提高一線化療后無進展NSCLC患者的療效。但回歸分析發現，一線化療后12周內接受Belagenpumatucel-L治療和已接受過放療的患者生存期有所提高，這為進一步研究NSCLC疫苗治療帶來了希望[29]。

3 展望

癌癥免疫治療的研究為NSCLC的治療提供了新的領域，與傳統治療相比，免疫治療有其獨特的優勢。雖然在疫苗研究中取得的結果并不理想，但針對免疫調節檢查點如CTLA-4、PD-1和PD-L1的抑制劑在治療NSCLC中所取得的驕人成果為NSCLC的治療提供了新的思路。未來免疫治療所面臨的挑戰將是靶點的優選性、聯合治療模式的建立及生物標志物預測等。

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（收稿日期：2015-11-23 本文編輯：趙魯楓）