血管內介入聯合尤瑞克林對急性腦梗死

李朱勤 劉武 鄧宇平 等

【摘要】 目的：探討血管內介入聯合尤瑞克林對急性腦梗死患者神經功能與血清NSE水平的影響。方法：選取2014年8月-2015年8月本院急性腦梗死患者50例，采用隨機數字表法將患者分為觀察組與對照組，全部患者均采用血管內介入治療，對照組患者采用常規治療方案，觀察組患者在對照組患者的基礎上采用尤瑞克林治療。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平，比較兩組患者臨床療效神經功能與血清NSE水平的差異。結果：觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組，兩組患者比較差異有統計學意義（P<0.05）。治療后第7、14天，兩組患者NIHSS評分與血清NSE水平均明顯低于治療前，治療前后比較差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后第7、14天，觀察組患者上述指標明顯低于對照組，兩組患者比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論：血管內介入聯合尤瑞克林有助于顯著改善急性腦梗死患者神經功能與血清NSE水平，從而改善疾病預后狀況，值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】 血管內介入； 尤瑞克林； 急性腦梗死； 神經功能； NSE

Effect of Nerve Function and Serum NSE Level of Intravascular Interventional Therapy Combined with Urinary Kallikrein on Acute Cerebral Infarction/LI Zhu-qin，LIU Wu，DENG Yu-ping，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（08）：049-052

【Abstract】 Objective： To evaluate the effect of nerve function and serum NSE level of intravascular interventional therapy combined with Urinary Kallikrein on acute cerebral infarction. Method： 50 patients with acute cerebral infarction were selected in our hospital during August 2014 to August 2015， using the random number table method， the patients were divided into observation group and control group. All patients were treated by endovascular interventional therapy， the control group was treated with conventional therapy，the observation group was given Urinary Kallikrein in the based on control group. Serum neuron specific enolase （NSE） were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA），and the differences of clinical efficacy， neurological function and serum NSE level between the two groups were compared. Result：The total effective rate in the observation group was significantly higher than that control group， the difference was statistically significant between the two groups （P<0.05）. After treatment with 7 d and 14 d， all patients NIHSS score and serum NSE levels were significantly lower than pre-therapy， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment with 7 d and 14 d， the above indexes between the observation group were significantly lower than control group， the differences were statistically significant between the two groups （P<0.05）. Conclusion：Intravascular intervention combined with Urinary Kallikrein helps to significantly improve neurologic function and serum NSE level for acute cerebral infarction， so as to improve the disease prognosis， it is worth of clinical application.

【Key words】 Intravascular interventional therapy； Urinary Kallikrein； Acute cerebral infarction； Nerve function； Neuron specific enolase

First-authors address：Huizhou Central Peoples Hospital，Huizhou 516001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.08.014

腦動脈閉塞容易導致急性腦梗死，是導致患者殘疾與死亡的重要因素。血管內介入治療包括機械取栓與動脈溶栓治療，有助于開通閉塞血管[1]。目前，相關文獻[2]顯示，血管內介入在改善急性腦梗死患者的預后狀況中具有重要的意義。血清NSE水平的變化為急性腦梗死患者的疾病診斷與治療提供指導意義。急性腦梗死患者的治療原則為有效恢復腦組織的血液灌注量，減輕腦組織缺血再灌注損傷程度，保護腦缺血半暗帶[3]。但關于血管內介入聯合尤瑞克林（尿蛋白水解酶提取物）對急性腦梗死患者神經功能與血清神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平的影響研究較為罕見，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月-2015年8月本院急性腦梗死患者50例，采用隨機數字表法將患者分為觀察組與對照組，觀察組25例，男15例，女10例，年齡35～78歲，平均（56.87±5.18）歲，大動脈腦梗死17例，心源性腦栓塞6例，小動脈腔隙性腦梗死3例，合并癥：高血壓5例，糖尿病2例，高血脂1例；對照組25例，男16例，女9例，年齡36～77歲，平均（56.48±3.01）歲，大動脈腦梗死18例，心源性腦栓塞5例，小動脈腔隙性腦梗死2例，合并癥：高血壓5例，糖尿病

1例，高血脂1例。兩組患者在性別、年齡、疾病類型與合并癥等一般資料間的比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。全部患者同意參加本研究試驗并簽署知情同意書。本研究試驗經本院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 全部患者經顱腦CT、MRI證實為急性腦梗死的診斷標準[4]，年齡≥18歲，病程<4.5 h，NIHSS評分≥7分。

1.2.2 排除標準 顱腦CT、MRI證實顱腦出血或腦梗死病灶存在出血性改變，合并心臟、肝臟與腎臟等器官功能不全，服用血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、藥物過敏與體質過敏，合并中樞神經系統疾病與精神性疾病等疾病患者。

1.3 治療方法 全部患者均采用血管內介入治療，對照組患者采用常規治療方案，觀察組患者在對照組患者的基礎上采用尤瑞克林治療。

1.3.1 血管內介入治療 采用Seldinger穿刺法經股動脈置入動脈鞘，采用5F導管行腦血管造影，采用碘海醇作為造影劑，采用微導管尖端盡量接近閉塞病變血管區域，采用尿激酶或阿替普酶溶栓治療，對溶栓無效的大動脈閉塞的血管則采用機械取栓，治療期間嚴密監測心率、血壓與心電圖，血管內介入治療后行急診頭顱CT檢查。

1.3.2 常規治療 丹參川芎嗪（商品名：川參通，生產企業：貴州益佰興業制藥有限公司，國藥準字H52020959，規格：5 mL/支）10 mL+0.9氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，1次/d，連續應用10 d；阿司匹林（商品名：拜阿司匹靈，生產企業：德國拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20080078，規格：100 mg/片）100 mg，口服，1次/d，連續應用10 d；同時配合降血糖、降壓與調脂藥物，避免采用任何腦保護藥物。

1.3.3 尤瑞克林治療 觀察組患者在對照組患者的基礎上采用尤瑞克林注射液（廣東天普生化醫藥有限公司，國藥準字H20052065）0.15PNA+0.9%氯化鈉注射液200 mL靜脈滴注30～60 min，1次/d，療程14 d。

1.4 檢測方法 全部患者于住院當天與治療7、14 d空腹收集靜脈血液標本3 mL，置于試管中，采用1500 r/min離心操作10 min，采用移液器采集上層血清置于含刻度的離心管內-20 ℃低溫保存，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平，嚴格按照NSE試劑盒（瑞典CanAg Diagnostics 公司生產）說明書操作。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 參照《急性腦梗死的臨床診治指南》的相關標準[5]，其中對于殘疾程度0級，美國國立衛生研究院腦卒中量表（National Institutes Health Stroke Scale ，NIHSS）評分降低>90%評定為痊愈；殘疾程度Ⅰ～Ⅲ級， NIHSS評分降低>45%評定為顯效；殘疾程度Ⅰ～Ⅲ級，NIHSS評分降低>17%評定為有效； NIHSS評分降低≤17%評定為無效。治療總有效=痊愈+顯效+有效。

1.5.2 神經功能 參照美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS）標準[6]，比較兩組患者治療前、治療后第7、14天時間段NIHSS評分的差異。

1.5.3 血清NSE水平 比較兩組患者治療前、治療后第7、14天時間段血清NSE水平的差異。

1.6 統計學處理 本研究數據采用SPSS 18.0統計學軟件進行分析，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以百分比表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組，兩組患者比較差異有統計學意義（ 字2=6.42，P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較 例（%）

組別 痊愈 顯效 有效 無效 治療

總有效

觀察組（n=25） 4（16.00） 14（56.00） 5（20.00） 2（8.00） 23（92.00）

對照組（n=25） 2（8.00） 11（44.00） 5（20.00） 8（32.00） 17（68.00）

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分的比較 治療前，兩組患者NIHSS評分比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后第7、14天兩組患者NIHSS評分均明顯低于治療前，治療前后比較差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后第7、14天，觀察組患者NIHSS評分明顯低于對照組，兩組患者比較差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后NSE水平的比較 治療前，兩組患者血清NSE水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后第7、14天兩組患者血清NSE水平均明顯低于治療前，治療前后比較差異均有統計學意義（P<0.05），治療后第7、14天，觀察組患者血清NSE水平明顯低于對照組，兩組患者比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分的比較（x±s） 分

組別 治療前 治療后第7天 治療后第14天

觀察組（n=25） 20.54±6.52 13.25±3.21* 9.05±1.24*

對照組（n=25） 20.49±6.47 15.89±4.68* 13.14±5.01*

t值 0.03 2.33 3.96

P值 >0.05 <0.05 <0.05

*與同組治療前比較，P<0.05

表3 兩組患者治療后NSE水平的比較（x±s） μg/L

組別 治療前 治療后第7天 治療后第14天

觀察組（n=25） 20.13±4.11 11.21±3.28* 7.21±1.21*

對照組（n=25） 20.15±3.25 18.57±4.01* 8.69±1.43*

t值 0.02 7.10 3.95

P值 >0.05 <0.05 <0.05

*與同組治療前比較，P<0.05

2.4 兩組患者藥物不良反應情況 觀察組患者治療期間出現血壓一過性降低1例，降低靜脈滴注速度后逐漸緩解，所有患者均未見心肝腎功能異常。

3 討論

尤瑞克林是指尿液蛋白水解酶提取物之一，通過激活自身激肽原酶-激肽系統，從而將激肽原向血管舒張素與激肽轉化，從而擴張腦缺血區的血管，促進神經元修復與新生血管形成，從而保護缺血區半暗帶。同時，尤瑞克林通過促進激肽原釋放血管活性激肽，并選擇性擴張腦細小動脈，從而改善缺血腦組織的血氧供應，促進缺血腦組織新生血管形成[7]。神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是神經元受損的敏感性指標，在評估神經功能缺損程度中具有高度的特異度。相關文獻顯示，急性腦梗死患者存在的腦梗死病灶組織及其腦梗死周圍缺血半暗帶處均存在大量死亡的神經元，導致NSE經血-腦脊液屏障進入血液，導致血清NSE水平限制增加[8]。同時，烯醇化酶是糖酵解代謝過程中的關鍵蛋白酶之一，廣泛存在于機體中，在參與機體糖酵解代謝過程中具有重要的作用[9]。NSE是糖酵解代謝過程中的烯醇化酶γγ亞型，存在與人類大腦神經內分泌細胞與神經元中，具有高度的組織特異。當腦組織損傷、重度、缺氧與缺血形成時，腦組織的細胞膜完整性受損，NSE從細胞內釋放，由于急性腦梗死患者的血-腦脊液屏障具有一定程度的破壞，導致NSE進入血液循環[10]。大量文獻[11]證實，血清NSE是神經元缺損的重要標志性蛋白酶，具有高度的敏感性，在神經功能缺損中具有重要的定量評估意義。本研究探討尤瑞克林聯合血管內介入治療急性腦梗死患者對神經功能缺損程度的影響。

本研究結果顯示，血管內介入聯合尤瑞克林治療患者治療總有效率由單純血管內介入治療患者的68.00%明顯提高至92.00%，兩者比較差異有統計學意義（P<0.05），提示血管內介入聯合尤瑞克林治療在改善血管內介入聯合尤瑞克林藥物療法有助于顯著改善急性腦梗死患者單純血管內介入治療的臨床療效，兩者聯合治療具有重要的臨床價值。治療前，血管內介入聯合尤瑞克林治療與單純血管內介入治療患者NIHSS評分、血清NSE水平比較差異無統計學意義（P>0.05），揭示了兩者具有資料的可比性，其中經治療后后第7、14天，兩組患者NIHSS評分、血清NSE水平較治療前均具有一定程度的改善，揭示了血管內介入聯合尤瑞克林治療與單純血管內介入治療在改善神經功能缺損程度中的意義顯著，其中血管內介入聯合尤瑞克林治療患者NIHSS評分、血清NSE水平的改善幅度明顯高于單純血管內介入治療患者，提示了血管內介入聯合尤瑞克林藥物療法在神經功能缺損程度中的改善程度具有明顯的優勢[12]。尤瑞克林具有促進腦損傷新生血管形成。相關動物模型實踐證實，在動物缺血模型的腦組織中加入尤瑞克林基因有助于改善腦缺血程度，增加腦缺血預適應功能[13]。同時，將尤瑞克林基因加入大腦中動脈閉塞的動物模型的腦室內有助于顯著降低腦缺血誘導的神經功能缺損程度，從而促進神經膠質細胞存活，避免神經膠質細胞凋亡、炎癥組織浸潤[14]。同時，尤瑞克林通過促進神經元再生，移植超氧化物產生，降低還原型輔酶Ⅱ活性，從而降低腦缺血再灌注損傷程度，從而改善急性腦梗死患者神經功能缺損程度，降低NIHSS評分與血清NSE水平。同時，本研究僅出現1例血壓一過性降低，與相關文獻證實的尤瑞克林在心腦血管疾病治療中具有高度的藥物安全性具有一致性。尤瑞克林具有高度藥物安全性的主要原因為：尤瑞克林通過選擇性作用于腦缺血區的血管，促進血管擴張，從而藏家腦組織缺血區域的血流灌注量，從而改善腦組織微循環，改善腦梗死病灶組織的供血，而對正常區域的腦血管幾乎無負面影響[15]。因此，血管內介入聯合尤瑞克林在急性腦梗死患者的治療中具有重要的價值。

綜上所述，血管內介入聯合尤瑞克林有助于顯著改善急性腦梗死患者神經功能與血清NSE水平，從而改善疾病預后狀況，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2015-10-09） （本文編輯：蔡元元）