淺談“睡眠—覺醒障礙”

陸林

睡眠是人類普遍存在的生理現象。人的一生中有三分之一的時間在睡眠中度過。人類睡眠和覺醒周期的調節是由內源性晝夜節律和睡眠內穩態過程相互作用而產生的，同時大腦內多個神經環路的協調作用、神經遞質和神經調質等分子及其下游信號網絡的精確調控也起到一定的作用。睡眠質量的好壞直接影響著機體心血管系統、免疫系統、代謝和內分泌系統等的正常運轉，對內環境穩態的維持至關重要。同時，睡眠也是決定個體工作效率、決策判斷、創造性思維等的關鍵因素。睡眠醫學作為生命科學的一門重要新興學科，已逐漸被世界關注。

隨著社會生活節奏的日益加快和個體壓力的不斷增加，“睡眠-覺醒障礙”在人群中的發生率逐漸升高。據統計，目前全球“睡眠-覺醒障礙”患病率約為9%～15%。長期的睡眠問題可導致記憶力的減退、心腦血管疾病及糖尿病等重大疾病的發生。此外，據《全球睡眠調查：中國區域調查報告》顯示，我國約45.4%的人存在睡眠問題，且與抑郁或焦慮性心理障礙成正比，嚴重者甚至可以誘發自殺。因此，“睡眠-覺醒障礙”已成為亟待重視和解決的重大醫療和公共衛生問題。正如著名雜志《科學》（Science）主編布魯姆（Bloom）教授預言：“睡眠及其基礎研究，將是21世紀神經科學的兩個至關重要的領域之一”。

導致“睡眠-覺醒障礙”的原因

導致“睡眠-覺醒障礙”發生的原因有很多，其中較為常見的是生理-心理因素、遺傳因素和身體素質，此外，環境因素、社會人際關系、軀體及精神疾病和藥物的不良反應等都可引起“睡眠-覺醒障礙”。上述因素通過影響大腦內控制睡眠與清醒的中樞核團，使其結構或功能發生異常，導致出現一系列神經生化改變，最終引起睡眠結構的紊亂。然而，“睡眠-覺醒障礙”的發病機制十分復雜，大多數疾病的發病機制尚不明確，主要存在幾種常見的學說，例如體液學說、睡眠中樞學說和遺傳學說等。

體液學說

體液學說主要涉及神經內分泌網絡對睡眠的調控，通過神經遞質、激素及免疫因子等內源性物 質的釋放或抑制參與睡眠-覺醒周期的交替運行。目前研究顯示，去甲腎上腺素系統和5-羥色胺系統參與了情緒調節和睡眠障礙等行為過程，下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA）軸及褪黑素等也參與了“睡眠-覺醒障礙”的發生和發展。此外，有研究提示，細胞因子和補體等免疫因子與神經遞質作用密切，也參與睡眠-覺醒的調節。

睡眠中樞學說

睡眠中樞學說包括了參與睡眠-覺醒周期調控的神經解剖結構。研究證實，下丘腦視前區是調控睡眠的重要腦區，其與腦內其他核團，例如藍斑核、橋腦、中縫背核、丘腦及下丘腦等區域的神經元及纖維連接在調控清醒與睡眠的轉換過程中發揮著重要作用。

遺傳學說

隨著分子生物學及遺傳學的發展，“睡眠-覺醒障礙”與基因之間的關系也獲得了諸多關注。研究表明，多種睡眠障礙與基因之間存在明顯的關聯，例如發作性睡病與人類白細胞抗原及hypocretin基因缺乏，致死性家族性失眠癥患者有朊蛋白（PrP）基因（PRNP）的突變等。

其他原因

此外，較差的睡眠環境、慢性軀體疾病、劇烈的生活事件刺激以及某些中樞興奮性或抑制性藥物均可引起不同程度的“睡眠-覺醒障礙”。

主要睡眠障礙介紹

根據美國精神病學會《精神疾病診斷和統計手冊》第5版（DSM-5），“睡眠-覺醒障礙”主要包括10大類：失眠障礙、嗜睡障礙、發作性睡病、與呼吸相關的睡眠障礙、晝夜節律“睡眠-覺醒障礙”、非快速眼動睡眠喚醒障礙、夢魘障礙、快速眼動睡眠行為障礙、不安腿綜合征以及物質和（或）藥物所致的睡眠障礙。其中，失眠障礙在日常生活中最為常見，而近年來發病率逐漸升高的不安腿綜合征也是嚴重影響患者生活質量的公共衛生問題。我們將對失眠障礙和不安腿綜合征予以詳細介紹。

失眠障礙

典型病例

51歲的李女士是一位長期慢性失眠患者，自其30歲生完孩子后就開始出現睡眠問題，起初為了照顧夜間哭鬧不睡的孩子而無法擁有規律作息時間，后來孩子日漸長大不再需要照顧，但李女士的入睡困難、早醒及醒后無法再入睡等情況并無任何好轉。她曾長期服用苯二氮類鎮靜催眠藥，但效果不佳。此外，夜間的睡眠問題也嚴重影響了李女士白天的情緒以及精神狀態。

世界衛生組織（WHO）定義失眠為1周內至少有3個晚上出現入睡困難和（或）難以維持睡眠，或者有無法恢復精力的睡眠引起的不適，伴隨白天的苦惱或影響社會功能。通常將持續時間少于1個月的失眠視為“急性失眠”，癥狀持續1個月以上不緩解即視為慢性失眠，若持續半年及以上則更為典型。斯皮爾曼（Spielman）失眠模型指出，失眠障礙的發生與多種因素相關，該模型將失眠分為易感因素、誘發因素和維持因素。簡而言之，在失眠障礙發生之前，個體均在一定水平上有失眠的先兆癥狀，當生活中出現誘發因素，例如應激事件、軀體疼痛和工作壓力時，某些患者即進入明顯的失眠期，隨著失眠持續時間延長，維持因素對維持失眠過程的影響日益顯著，即使撤去誘發事件，睡眠質量仍不能改善，最終發展為失眠障礙。

臨床上，失眠障礙可分為原發性和繼發性失眠。繼發性失眠是指因疾病或某些藥物而導致的失眠，多數情況下，在糾正誘發因素后，失眠癥狀會隨之改善。原發性失眠，也稱為單純性失眠，入睡困難是問題核心。目前病因不明，臨床研究多認為原發性失眠患者存在大腦高度覺醒的情況，具體表現為睡眠狀態下丘腦葡萄糖代謝增加，腦電圖顯示β活性（清醒時腦電波）增加、θ和δ活性（睡眠時腦電波）降低，機體24小時代謝率增加，以及與應激相關的激素例如促腎上腺皮質激素和皮質醇的分泌增加等。

上述病例中提到的李女士就屬于典型的原發性失眠。但在多數情況下，區分與其他原因并存的原發性失眠和由單純因素引起的繼發性失眠比較復雜，臨床上多見某些病例中失眠和其他功能紊亂癥狀彼此獨立但卻共同出現。因此，為了避免延誤失眠障礙的治療，推薦同時解決引起失眠的基礎病因和直接干預失眠癥狀。

不安腿綜合征

典型病例

45歲的王女士因失眠求醫多年。在醫生追問下，王女士訴說在睡眠過程中腿部常有不適感。因此，為緩解腿部不適，她常在半夜下床走動，導致難以入睡和維持整夜睡眠，睡眠質量急劇下降。

不安腿綜合征是一種以強烈渴求肢體活動為特征的睡眠障礙，其核心癥狀為安靜狀態下由于腿部不適感而產生不可抗拒的移動雙腿的沖動，運動后減輕，癥狀可從腿部延伸到上肢。雖然大多數患者在發病初期多表現為夜間腿部不適，但隨著疾病進展，該癥狀在白天也會出現。不安腿綜合征在人群中的患病率約為2.5%～15%，患病風險隨著年齡增加逐漸升高，女性患病率高于男性。眾多研究提示，不安腿綜合征為常染色體顯性遺傳病，其易感基因位于12號染色體的短臂上。

不安腿綜合征患者的夜間失眠與白天疲倦癥狀較明顯，多數患者往往以失眠為主訴就醫，經多導睡眠監測后明確診斷。此外，不安腿綜合征患者往往在睡眠過程中會出現周期性肢體運動，因此也有部分患者以睡眠過程中的周期性肢體運動為首發癥狀就醫，但并非所有的患者均存在周期性肢體運動。患者由于長期的睡眠質量下降而導致注意力和記憶力的下降、興趣降低、甚至會出現抑郁和焦慮。