機(jī)械敏感性離子通道在骨科領(lǐng)域的研究

王天寶 李曉飛

骨關(guān)節(jié)領(lǐng)域與生物力學(xué)密切相關(guān)。軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞等可感受力學(xué)機(jī)械刺激，通過機(jī)械敏感性離子通道激活細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而影響細(xì)胞的增殖，分化，遷移以及凋亡.本文就國際上對機(jī)械敏感性離子通道的研究進(jìn)行綜述

1機(jī)械敏感性離子通道

1984年，Guharay F等發(fā)現(xiàn)了機(jī)械敏感性離子通道[1]。而后世界各地的學(xué)者相繼在耳血管內(nèi)皮細(xì)胞，成骨細(xì)胞等[2]中廣泛存在。并且隨著細(xì)胞膜張力的變化，其開放的頻率會(huì)有不同[3]。通過這種變化，機(jī)械敏感性離子通道可以感受細(xì)胞的形狀改變來調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長[4]。目前，機(jī)械敏感性離子通道主要有四種不同類型的通道蛋白：即退行性蛋白（DEG）/上皮鈉通道（E Na C）/酸敏感性離子通道（ASIC），瞬時(shí)感受器電位通道（TRP），雙孔鉀通道（K2P）及最新發(fā)現(xiàn)的Piezo蛋白。

1.1 DEG/E Na C/ASIC通道

1.1.1 DEG/ENaC通道 1993年Canessa CM等發(fā)現(xiàn)了DEG/ENaC通道[5]。阿米洛利可以阻斷DEG/ENaC通道[6]。DEG/ENaC通道有2個(gè)跨膜序列和1個(gè)大型的富含半胱氨酸的環(huán)狀結(jié)構(gòu)延伸到細(xì)胞外。ENaC可以直接參與成骨細(xì)胞對壓力刺激的反應(yīng)通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來調(diào)節(jié)骨的生長[7]。ENaC本身就可能使骨組織生理反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子[8]。

1.1.2 ASIC通道 目前為止，有7種ASIC通道，即ASIC1b，ASIC2a，ASIC2b，ASIC3，ASIC4，ASIC5。并且不同的亞單位形成不同的同型和異型二聚體敏感通道，具有不同的PH敏感性和組織分布。目前為止，只發(fā)現(xiàn)酸是其唯一的通道激活劑。即ASICs家族可以被細(xì)胞外的氫離子激活，并且廣泛表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。

1.2 TRP通道 TRP通道最早是由Cosens D J等發(fā)現(xiàn)。目前瞬時(shí)感受器已發(fā)現(xiàn)7個(gè)大類：TRPC（TRP canonical），TRPV（TRP Vanilloid），TRPM（TRP Melastatin），TRPN（TRP NompC），TRPA（TRP Ankyrin），TRPP（TRP Polystin），TRPML（TRP MucoLipin）。Abed E等對小鼠和人的成骨樣細(xì)胞上TRP的基因表達(dá)進(jìn)行了較為完整的系列研究，使人們對TRP通道有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。在小鼠成骨細(xì)胞MC3T3中有TRPC2，TRPC4，TRPC6和TRPC7的表達(dá)。在小鼠和人的成骨細(xì)胞系中都有TRPM4，TRPM6，TRPM7和TRPM8的存在。TRPV4被是一種滲透壓感受器。在器官血管終板（OVLT）和穹隆下器官（SFO）中均表達(dá)TRPV4。通過敲除老鼠的TRPV4基因，會(huì)使得老鼠表現(xiàn)出飲水減少的趨勢和高滲性病理特征.在敲除大鼠的TRPV4基因后壓力刺激和酸刺激引起的疼痛敏感性降低。

1.3 K2P通道 K2P通道的幾種亞家族可以大致分成四類，即TWIK，TASK，TREK和TRAAK。其中已經(jīng)有研究證明了TREK-1，TREK-2和TRAAK是與機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的。K2P通道可以在PKA/PKC磷酸化的作用下表達(dá)下調(diào)，且肌動(dòng)蛋白可以強(qiáng)抑制K2P通道的表達(dá)。

2展望

據(jù)目前的研究報(bào)道來看，機(jī)械敏感性離子通道Piezo蛋白作為一種新型的離子通道，可以為臨床的治療提供新的思路與方法，特別是骨科領(lǐng)域。

特別突出的是最新的機(jī)械敏感性通道Piezo蛋白，它的研究發(fā)現(xiàn)為以往的研究注入的新的研究發(fā)現(xiàn)思路這種蛋白與機(jī)械應(yīng)力密切相關(guān)，相關(guān)性比其他更強(qiáng)，所以更具有研究價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

[1]Guharay F，Sachs F.Stretch-activated single ion channel currents in tissue-cultured embryonic chick skeletal muscle[J].J Physiol，1984，352：685-701.

[2]Abed E，Labelle D，Mafdneau C，et a1.Expression of transien receptor potential（TRP）channels in human and murine osteoblast-like cells[J].Molecular Membrane Biology，2009，26：146-158.

[3]Oakley AJ，Martinac B，Wilce MC.Structure and function of the bacterial mechanosensitive channel of large conductance[J].Protein Sci，1999，8（10）：1915-1921.

[4]付青姐，鄒飛.機(jī)械敏感性離子通道[J].國外醫(yī)學(xué)·生理、病理科學(xué)與臨床分冊，1999，19（4）：290-292.

[5]Canessa CM，Horsiberger JD，Rossier BC.Epithelial sodium channel related to proteins involved in neurodegeneration[J].Nature，1993，361（6411）：467-470.

[6]Pivetti CD，Yen MR，Miller S，et al.Two families of mechanosensitive channel proteins[J].Microbiol Mol Biol Rev，2003，67（1）：66-85.

[7]Duncan RL，Hruska KA.Chronic，intermittent loading alters mechanosensitive channel characteristics in osteoblast-like cells[J].Am J Physiol，1994，267（6 Pt 2）：F909-916.

[8]Hughes S，Magnay J，F(xiàn)oreman M，et al.Expression of the mechanosensitive 2PK+channel TREK-1 in human osteoblasts[J].J Cell Physiol.2006，206（3）：738-748.

編輯/丁一